[發(fā)明專利]用微RNA-196的過(guò)表達(dá)治療丙型肝炎病毒感染

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200980145162.1
• 申請(qǐng)日: 2009-10-08
• 公開（公告）號(hào): CN102257140A
• 公開（公告）日: 2011-11-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 赫伯特·L·幫科夫斯基;侯衛(wèi)紅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 夏洛特-梅克倫堡醫(yī)院管理局D/B/A卡羅萊納醫(yī)學(xué)中心
• 主分類號(hào): C12N15/113
• 分類號(hào): C12N15/113;A61K31/713;A61P31/14
• 代理公司: 北京三友知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11127
• 代理人: 丁香蘭;龐東成

聯(lián)邦資助的研發(fā)

本發(fā)明得到美國(guó)政府支持而在NIH/NIDDK所授予的RO1-DK38825下完成。在本發(fā)明中美國(guó)政府享有一定的權(quán)利。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明主要涉及用于治療丙型肝炎感染的方法和制劑。更具體而言，本發(fā)明涉及調(diào)控Bach1和/或HCV。能夠通過(guò)miR-196來(lái)使Bach1和HCV?NS5A蛋白下調(diào)，同時(shí)使HMOX1上調(diào)。

背景技術(shù)

丙型肝炎病毒(HCV)是黃病毒科中的一種小體積(尺寸為50nm)、具包膜的正義單鏈RNA病毒。雖然甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒因其都引起肝臟炎癥而具有相似的名稱，但在遺傳上和臨床上每種都是獨(dú)特且不同的病毒。HCV引起血源性(即通過(guò)血液與血液的接觸而傳播)傳染病，即丙型肝炎。該感染經(jīng)常是無(wú)癥狀的，但一旦建立，慢性感染能夠引起肝臟炎癥(慢性肝炎)。此病癥能夠進(jìn)展為肝臟瘢痕(纖維化)和晚期瘢痕(肝硬化)。在一些情況下，患肝硬化者會(huì)繼續(xù)發(fā)展出肝功能衰竭或其他肝硬化并發(fā)癥，包括肝癌。

急性丙型肝炎是指感染HCV后的前6個(gè)月。在急性期約60％～70％受感染的人不會(huì)出現(xiàn)癥狀。在經(jīng)歷急性期癥狀的一小部分患者中，這些癥狀通常是輕微的且非特異性的，并幾乎不會(huì)導(dǎo)致對(duì)丙型肝炎的特定診斷。急性丙型肝炎感染的癥狀包括食欲降低、疲勞、腹痛、黃疸、癢和流感樣癥狀。在感染后1～3周內(nèi)，通常在血液中可檢測(cè)到HCV，并且在3～12周內(nèi)通常可檢測(cè)到針對(duì)此病毒的抗體。如肝功能檢驗(yàn)(LTF)中的歸一化(例如丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)歸一化)和血漿HCV-RNA清除(自發(fā)病毒清除)所顯示，在感染HCV的人中約15％～40％會(huì)在急性期將病毒從其身體中清除掉。剩余的60％～85％受HCV感染的患者會(huì)發(fā)展為慢性丙型肝炎(CHC)。

慢性丙型肝炎被定義為持續(xù)超過(guò)6個(gè)月的HCV感染。慢性丙型肝炎的自然進(jìn)程在不同人之間會(huì)明顯有別。基本上所有受HCV感染的人在肝臟活檢上都顯示出炎癥跡象。然而，肝臟瘢痕(纖維化)的進(jìn)展速度在個(gè)體間會(huì)顯示出顯著的可變性。最近的數(shù)據(jù)表示在未受治療的患者中約1/3會(huì)在不到20年內(nèi)進(jìn)展為肝硬化。另外1/3會(huì)在30年內(nèi)進(jìn)展為肝硬化。在實(shí)質(zhì)性的肝臟瘢痕出現(xiàn)前，通常沒有能特異性地指示肝臟疾病的癥狀。然而，丙型肝炎是全身性疾病，在發(fā)展為晚期肝臟疾病前，患者可能經(jīng)歷從無(wú)癥狀到癥狀更明顯的病況的多種臨床表現(xiàn)形式。與慢性丙型肝炎有關(guān)的普遍體征和癥狀包括疲勞、明顯的體重減輕、流感樣癥狀、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、間歇性低熱、癢、睡眠障礙、腹痛(尤其在右上腹部)、食欲改變、惡心、腹瀉、消化不良、認(rèn)知改變、抑郁、頭痛和情緒波動(dòng)。

一旦慢性丙型肝炎已進(jìn)展為肝硬化，可能出現(xiàn)通常由肝功能減弱或肝循環(huán)高壓(一種被稱為門靜脈高血壓的病癥)引起的體征和癥狀。可能的肝硬化體征和癥狀包括腹水(腹內(nèi)液體的積累)、挫傷和出血傾向、骨痛、血管曲張(靜脈擴(kuò)張，尤其在胃和食道中)、脂肪糞(脂肪瀉)、黃疸和一種被稱為肝性腦病的認(rèn)知缺損綜合征。

慢性丙型肝炎比其他形式肝炎更多地被診斷出來(lái)，其原因在于與HCV的存在有關(guān)的肝外表現(xiàn)形式，例如具有甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)或甲狀腺機(jī)能減退的甲狀腺炎(甲狀腺炎癥)、遲發(fā)性皮膚卟啉病、冷球蛋白血癥(一種小血管血管炎形式)和腎小球腎炎(腎臟炎癥)尤其是膜性增生性腎小球腎炎(MPGN)。丙型肝炎還與干燥綜合征、血小板減少、扁平苔蘚、糖尿病以及B細(xì)胞淋巴增生性紊亂有關(guān)。

丙型肝炎病毒感染是世界性健康問(wèn)題，其疫苗目前尚不存在。慢性丙型肝炎(CHC)目前的標(biāo)準(zhǔn)療法是組合使用聚乙二醇化干擾素(IFN)和三氮唑核苷，但僅有50％的患者對(duì)該治療有響應(yīng)。另外，這種治療價(jià)格高、用時(shí)長(zhǎng)，并伴有多種令人不快的副作用。據(jù)估計(jì)全世界有1.5～2億人感染了丙型肝炎。

因此，仍然需要發(fā)現(xiàn)并開發(fā)針對(duì)HCV的且用于治療全部丙型肝炎形式的抗病毒療法和程序。

發(fā)明內(nèi)容