[發明專利]芬戈莫德鹽酸鹽的結晶形式

無效

• 申請號: 200980144998.X
• 申請日: 2009-11-10
• 公開（公告）號: CN102209705A
• 公開（公告）日: 2011-10-05
• 發明（設計）人: M·馬茲;G·約爾丁
• 申請（專利權）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號: C07C215/28
• 分類號: C07C215/28;A61K31/137;A61P37/02
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 陳潤杰;黃革生

本發明涉及化合物FTY720鹽酸鹽的結晶形式和水合物，以及其用途。

2-氨基-2-[2-(4-C_2-20-烷基-苯基)乙基]丙-1，3-二醇化合物公開于EP-A-0627406中，其有關公開內容通過引用并入本文?；谒^察到的活性，已經發現該化合物可用作免疫抑制劑。因此，該化合物可用于治療或預防各種自身免疫性病癥，包括多發性硬化。該類型的具體化合物是FTY720(2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1，3-二醇；芬戈莫德(fingolimod))，其可以以游離堿或鹽酸鹽的形式獲得。FTY720的結構如下所示：

本發明是部分基于這樣的發現，即FTY720鹽酸鹽展現出多晶型。如本文給出的實施例示例，FTY720鹽酸鹽在室溫以特定的結晶形式(在下文中為形式I)存在。結晶形式I在約40℃的轉變溫度向替代結晶形式(形式II)轉變。而且，結晶形式II在約66℃的溫度向第三結晶形式(形式III)轉變。在約107℃的溫度，FTY720鹽酸鹽形成具有較低晶序的相。

因此，本發明提供了FTY720鹽酸鹽的新結晶形式，包括其溶劑合物，尤其是水合物。

FYT720鹽酸鹽的結晶形式I的特征在于，X射線粉末衍射圖在下述2-θ值中的至少2個值、優選至少4個值、更優選所有值處具有峰：3.6、7.1、10.7、12.5、15.4和20.6度2-θ。在所述2-θ值處的峰可以具有以下相對強度：3.6(強)、7.1(弱)、10.7(弱)、12.5(弱)、15.4(中)和20.6(中)。

在一個實施方案中，該結晶形式的特征在于，X射線粉末衍射圖在下述2-θ值中的至少2個值、優選至少4個值、更優選所有值處具有峰：3.55、7.12、10.71、12.48、15.42和20.59度2-θ。在所述2-θ值處的峰可以具有以下相對強度：3.55(強)、7.12(弱)、10.71(弱)、12.48(弱)、15.42(中)和20.59(中)。

在具體實施方案中，該結晶形式的特征在于，X射線粉末衍射圖基本上對應于圖1所示。

FTY720鹽酸鹽的結晶(形式II)的特征在于，X射線粉末衍射圖在下述2-θ值中的至少2個值、優選至少4個值、更優選所有值處具有峰：3.5、6.9、10.4、14.6、19.2、20.3和20.9度2-θ。在所述2-θ值處的峰可以具有以下相對強度：3.5(強)、6.9(弱)、10.4(弱)、14.6(弱)、19.2(弱)、20.3(弱)和20.9(弱)。

在一個實施方案中，該結晶形式的特征在于，X射線粉末衍射圖在下述2-θ值中的至少2個值、優選至少4個值、更優選所有值處具有峰：3.47、6.92、10.38、14.58、19.20、20.34和20.86度2-θ。在所述2-θ值處的峰可以具有以下相對強度：3.47(強)、6.92(弱)、10.38(弱)、14.58(弱)、19.20(弱)、20.34(弱)和20.86(弱)。

在具體實施方案中，該結晶形式的特征在于，X射線粉末衍射圖基本上對應于圖2所示。

FTY720鹽酸鹽的結晶形式(形式III)的特征在于，X射線粉末衍射圖在下述2-θ值中的至少2個值、優選至少4個值、更優選所有值處具有峰：3.5、6.9、10.3、14.4、18.9、20.3、20.7和24.2度2-θ。在所述2-θ值處的峰可以具有以下相對強度：3.5(強)、6.9(弱)、10.3(弱)、14.4(弱)、18.9(弱)、20.3(弱)、20.7(弱)和24.2(弱)。

在一個實施方案中，該結晶形式的特征在于，X射線粉末衍射圖在下述2-θ值中的至少2個值、優選至少4個值、更優選所有值處具有峰：3.46、6.88、10.32、14.41、18.94、20.26、20.73和24.23度2-θ。在所述2-θ值處的峰可以具有以下相對強度：3.46(強)、6.88(弱)、10.32(弱)、14.41(弱)、18.94(弱)、20.26(弱)、20.73(弱)和24.23(弱)。

在具體實施方案中，該結晶形式的特征在于，X射線粉末衍射圖基本上對應于圖3所示。

此外，本發明提供了用于生產FTY720鹽酸鹽的結晶形式I的方法，所述方法包括將FTY720鹽酸鹽的結晶形式II或形式III冷卻至低于40℃的溫度。優選，所述方法包括冷卻至30℃或更低、更優選20℃或更低、更優選10℃或更低的溫度，例如8℃或更低，例如2至8℃，以便確保轉變為結晶形式I。