[發明專利]制備4-[2-(2-氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物的方法

有效

• 申請號: 200980144708.1
• 申請日: 2009-11-13
• 公開（公告）號: CN102209712A
• 公開（公告）日: 2011-10-05
• 發明（設計）人: 埃里克·L·施坦格蘭;米羅斯拉夫·拉普塔
• 申請（專利權）人: 施萬制藥
• 主分類號: C07D211/22
• 分類號: C07D211/22
• 代理公司: 北京律盟知識產權代理有限責任公司 11287
• 代理人: 章蕾

1.一種制備式I化合物或其鹽的方法，

其中：a為0、1、2、3或4；各R¹獨立地為鹵基或三氟甲基；R³為氫、鹵基或-C_1-6烷基；R⁴、R⁵和R⁶獨立地為氫或鹵基；所述方法包含以下步驟：

(a)使式1化合物：

或其鹽，與式2化合物：

在堿存在下反應，得到式3化合物：

或其鹽，其中L是離去基并且P是氨基保護基；和

(b)從所述式3化合物或其鹽去除所述氨基保護基P，得到式I化合物或其鹽。

2.根據權利要求1所述的方法，其中a為0，R³和R⁵為氫，并且R⁴和R⁶為氟。

3.根據權利要求1所述的方法，其中L選自鹵素基團、磺酸酯基和酰氧基。

4.根據權利要求3所述的方法，其中L為具有式-OS(O₂)-R的磺酸酯基，其中R為-C_1-4烷基或苯基，并且所述苯基任選地經-C_1-4烷基、鹵基或硝基取代。

5.根據權利要求4所述的方法，其中L為-OS(O₂)-CH₃或-OS(O₂)-4-甲基苯基。

6.根據權利要求1所述的方法，其中P選自叔丁氧羰基、三苯甲基、芐氧羰基、9-芴基甲氧羰基、甲酰基、三甲基硅烷基和叔丁基二甲基硅烷基。

7.根據權利要求6所述的方法，其中P為叔丁氧羰基。

8.根據權利要求1所述的方法，其中步驟(a)中的所述堿為堿金屬碳酸鹽。

9.根據權利要求8所述的方法，其中所述堿金屬碳酸鹽為碳酸鉀。

10.根據權利要求1所述的方法，其中所述式1化合物或其鹽是由包含以下步驟的方法制備：

(a′)使式4化合物：

或其鹽，與還原劑反應，得到式5化合物：

或其鹽；和

(b′)將所述式5化合物或其鹽的羥基轉化為離去基L，得到式1化合物或其鹽。

11.根據權利要求10所述的方法，其中a為0。

12.根據權利要求10所述的方法，其中L選自鹵素基團、磺酸酯基和酰氧基。

13.根據權利要求12所述的方法，其中L為具有式-OS(O₂)-R的磺酸酯基，其中R為-C_1-4烷基或苯基，并且所述苯基任選地經-C_1-4烷基、鹵基或硝基取代。

14.根據權利要求13所述的方法，其中L為-OS(O₂)-CH₃或-OS(O₂)-4-甲基苯基。

15.根據權利要求10所述的方法，其中所述還原劑為硼烷二甲基硫醚復合物或硼烷-四氫呋喃復合物。

16.根據權利要求10所述的方法，其中在步驟(b′)中使用對甲苯磺酰氯或甲烷磺酸酐。

17.一種式1化合物，

或其鹽，其中：L為溴、碘或-OS(O₂)-R，其中R為-C_1-4烷基或苯基，并且所述苯基任選地經-C_1-4烷基、鹵基或硝基取代；a為0、1、2、3或4；各R¹獨立地為鹵基或三氟甲基；并且P為氨基保護基。

18.根據權利要求17所述的化合物，其中L為-OS(O₂)-R，并且R為甲基或4-甲基-苯基；a為0；并且P為叔丁氧羰基。