[發(fā)明專利]制備4-[2-(2-氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200980144708.1
• 申請日: 2009-11-13
• 公開（公告）號: CN102209712A
• 公開（公告）日: 2011-10-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 埃里克·L·施坦格蘭;米羅斯拉夫·拉普塔
• 申請（專利權(quán)）人: 施萬制藥
• 主分類號: C07D211/22
• 分類號: C07D211/22
• 代理公司: 北京律盟知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11287
• 代理人: 章蕾

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制備4-[2-(2-氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物的方法和中間體，所述化合物具有作為5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制劑的活性。

背景技術(shù)

疼痛是與實際或潛在的組織損傷相關(guān)的令人不適的感覺和情緒經(jīng)歷，或根據(jù)上述損傷來描述(國際疼痛研究協(xié)會(International?Association?for?the?Study?of?Pain；IASP)，疼痛術(shù)語(Pain?Terminology))。慢性疼痛持續(xù)期超過急性疼痛或超過損傷愈合的預(yù)期時間(美國疼痛學(xué)會(American?Pain?Society).“初級護(hù)理情形中的疼痛控制(Pain?Control?in?the?Primary?Care?Setting)”.2006：15)。神經(jīng)痛是由神經(jīng)系統(tǒng)中的原發(fā)性病變或機(jī)能障礙引起或造成的疼痛。當(dāng)病變或機(jī)能障礙影響周圍神經(jīng)系統(tǒng)時出現(xiàn)周圍神經(jīng)痛，并且當(dāng)病變或機(jī)能障礙影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)時出現(xiàn)中樞神經(jīng)痛(IASP)。

目前使用若干種類型的治療劑來治療神經(jīng)痛，包括例如三環(huán)抗抑郁劑、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、鈣離子通道配體(例如，加巴噴丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin))、局部利多卡因(lidocaine)和類鴉片激動劑(例如，嗎啡(morphine)、氧可酮(oxycodone)、美沙酮(methadone)、左啡諾(levorphanol)和曲馬多(tramadol))。

本文中所述的4-[2-(2-氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物通過結(jié)合5-羥色胺和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體來抑制5-羥色胺與去甲腎上腺素的再攝取。需要制備所述化合物的有效方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供制備化合物的新穎中間體和方法，發(fā)現(xiàn)所述化合物具有5-羥色胺再攝取抑制活性和去甲腎上腺素再攝取抑制活性。

本發(fā)明的一方面涉及一種制備式I化合物或其鹽的方法，

其中：a為0、1、2、3或4；各R¹獨立地為鹵基或三氟甲基；R³為氫、鹵基或-C_1-6烷基；R⁴、R⁵和R⁶獨立地為氫或鹵基；所述方法包含以下步驟：

(a)使式1化合物：

或其鹽，與式2化合物：

在堿存在下反應(yīng)，得到式3化合物：

或其鹽，其中L是離去基并且P是氨基保護(hù)基；和

(b)從式3化合物或其鹽去除氨基保護(hù)基P，得到式I化合物或其鹽。

在一個實施例中，式I化合物是4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個實施例中，式I化合物經(jīng)定義為：

(a)R³和R⁵為氫，并且：

(i)R⁴為氟，R⁶為氟，并且a為0；

(ii)R⁴為氟，R⁶為氟，a為1，并且R¹為4-氟、5-氟、5-三氟甲基或6-氟；

(iii)R⁴為氟，R⁶為氟，a為2，并且R¹為4，5-二氟、4，6-二氟或5，6-二氟；

(iv)R⁴為氟，R⁶為氯，并且a為0；

(v)R⁴為氯，R⁶為氟，并且a為0；或

(vi)R⁴為溴，R⁶為氯，并且a為0；或

(b)R³和R⁴為氫，R⁵為氟，R⁶為氯，并且：

(i)a為0；

(ii)a為1并且R¹為5-氟或6-氟；或

(iii)a為2并且R¹為4，6-二氟；或

(c)R⁴和R⁵為氫，R⁶為氟，并且：

(i)R³為氟并且a為0；

(ii)R³為氟，a為1，并且R¹為3-氟、5-氟、5-三氟甲基或6-氟；