[發明專利]地西他濱(Decitabine)的合成

有效

• 申請號: 200980144487.8
• 申請日: 2009-10-02
• 公開（公告）號: CN102209467A
• 公開（公告）日: 2011-10-05
• 發明（設計）人: 朱利安·保羅·漢史克;張孝恒;余劍波;胡坤;梅麗君
• 申請（專利權）人: 臺灣神隆股份有限公司
• 主分類號: A01N43/04
• 分類號: A01N43/04;A61K31/70
• 代理公司: 北京律盟知識產權代理有限責任公司 11287
• 代理人: 章蕾

相關申請案交叉參考

本申請案主張對2008年10月3日申請的臨時專利申請案第61/102,571號的優先權，其全文以引用的方式并入本文中。

技術領域

本發明涉及地西他濱(Decitabine)(也稱為2′-脫氧-5-氮雜胞苷；5-氮雜-2′-脫氧胞苷；DAC；4-胺基-1-(2-脫氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮)API(活性醫藥成份)的合成，其在調配后即以可注射形式用于治療骨髓發育不良綜合癥(MDS)。此外，業內正在研究地西他濱在其它疾病中的應用，例如AML、CML、干細胞移植、鐮狀細胞貧血及地中海貧血。

本發明是合成地西他濱的方法。具體來說，在一個實施例中，本發明涉及一組可用于合成地西他濱前體(對-Cl-Bz-IM4)的反應條件，其本身所具有的某一品質使其可用于合成地西他濱且產率高于使用相關合成方法的先前文獻方法可達成者。本發明方法提供適合人類使用的原料藥地西他濱，其不含金屬殘余物(這是其它公開方法的失敗之處)且具有工業經濟性。

背景技術

相對于文獻(例如，有機化學期刊(J.Org.Chem.)，1974，39，3672-3674和有機化學期刊，1986，51，3211-3213)中的其它方法，本發明制備地西他濱的最終前體(對-Cl-Bz-IM4)的一個優勢是在關鍵的碳水化合物(受保護2-脫氧-核糖衍生物)與堿(受保護5-氮雜胞嘧啶)的偶合步驟中使用非金屬路易士酸(Lewis?acid)TMS-三氟甲磺酸酯或布氏酸三氟甲磺酸來代替本身具有毒性的四氯化錫。在此類偶合方法中使用標準路易士酸四氯化錫可導致最終原料藥被錫殘余物污染并導致難以處理廢物流。相對于文獻(有機化學期刊，1970，35，491-495)中的另一地西他濱方法，本發明的另一優勢是使用這些催化劑允許在較短的時間內進行關鍵的碳水化合物與堿的偶合反應步驟。此外，所述方法也無需使用柱色譜法、制備型薄層色譜法或分級結晶進行純化以獲得產物原料藥或中間體。

有幾個原因導致基于文獻中描述的現有技術未研發出利用四氯化錫或使用完全無催化的系統的方法。最重要的是，使用四氯化錫作為偶合催化劑(用于偶合1-鹵基-2-脫氧核糖或1-O-乙酰基-2-脫氧核糖系統與堿—參見有機化學期刊，1974，39，3672-3674和有機化學期刊，1986，51，3211-3213)或根本不使用催化劑(用于1-鹵基-2-脫氧核糖系統—參見有機化學期刊，1970，35，491-495)都會產生地西他濱最終前體(對-Cl-Bz-IM4)的粗制α-端基異構體與β-端基異構體的約1∶1混合物。至關重要的是，我們發現，當地西他濱最終前體(對-Cl-Bz-IM4)的端基異構體比率接近于1∶1時，很難通過脫除其保護基來獲得具有高質量和高產率的地西他濱β-端基異構體(活性藥物形式)。我們發現，β-地西他濱(即，API)的分離產率(根據最終前體對-Cl-Bz-IM4的β-端基異構體計算)越高，則β-/α-地西他濱的粗制最終前體中兩種端基異構體的比率越大，并且這是呈非線性關系。也就是說，產率越高，富集的β-地西他濱的受保護前體(對-Cl-Bz-IM4)的β-端基異構體就越多，即使根據β-端基異構體在混合物中的量來計算產率時也是如此。因此推斷出，受保護地西他濱前體中端基異構體的比率對于制備地西他濱的可行方法來說極為重要。

發明內容

在本發明方法中，始終獲得地西他濱最終前體(對-Cl-Bz-IM4)的粗制α-與β-端基異構體的至少1∶2的混合物，其在脫除保護基和純化步驟后將提供具有高質量和高產率的地西他濱β-端基異構體。為達成此目的，我們發現必須在低溫下進行偶合反應，且在反應終點時和進行水性處理步驟前，必須在低溫下用堿使偶合催化劑TMS-三氟甲磺酸酯或TfOH失活。此舉可避免地西他濱的受保護α-和β-端基異構體(對-Cl-Bz-IM4)達到平衡，溫度越高，平衡出現就越快，并最終導致這兩種端基異構體的比率較低。反應還必須在非極性有機溶劑中進行，以抑制地西他濱最終前體(對-Cl-Bz-IM4)的α-和β-端基異構體比率的降低，否則所述比率會明顯較快地降低。

本發明方法可經濟地獲得API級地西他濱，其質量與地西他濱的創新者相當。