[發(fā)明專利]優(yōu)化使用Abl酪氨酸激酶抑制劑治療慢性髓細(xì)胞樣白血病的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200980143685.2
• 申請日: 2009-11-05
• 公開（公告）號(hào): CN102203294A
• 公開（公告）日: 2011-09-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: N·埃斯波西托;B·伊佐;T·卡萊比克;F·帕內(nèi);F·夸蘭泰利
• 申請（專利權(quán)）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號(hào): C12Q1/68
• 分類號(hào): C12Q1/68
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 黃革生;林柏楠

本發(fā)明涉及治療人類患者人群中慢性髓細(xì)胞樣白血病(CML)的方法。

甲磺酸伊馬替尼已被報(bào)道成功用于治療大多數(shù)慢性期CML患者。然而，對(duì)于效果較差患者的改善治療需要對(duì)治療應(yīng)答的關(guān)鍵決定因素的詳細(xì)了解。

SHP-1和SHP-2是兩種含Src同源區(qū)2(SH2)結(jié)構(gòu)域的酪氨酸磷酸酶，對(duì)于細(xì)胞生長調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具有某些病理學(xué)關(guān)聯(lián)。它們具有顯著的整體序列同一性。其生物學(xué)功能還未能詳盡的闡述。通常認(rèn)為SHP-1是陰性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，而SHP-2是陽性的。已發(fā)現(xiàn)SHP-2廣泛地表達(dá)，而SHP-1在造血細(xì)胞中高表達(dá)，而在某些非造血細(xì)胞中低水平表達(dá)。

SHP-1和SHP-2均被認(rèn)為具有重要的病理學(xué)關(guān)聯(lián)。即，SHP-1去磷酸化生長因子、細(xì)胞因子和抗原的受體，以及與這些受體相關(guān)的酪氨酸磷酸化蛋白。因此，其通常定義為陰性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白。在人類中，在天然殺傷細(xì)胞淋巴瘤和其他類型的淋巴瘤/白血病中觀察到SHP-1基因表達(dá)下降。SHP-1啟動(dòng)子的甲基化使惡性T淋巴瘤細(xì)胞中SHP-1表達(dá)下降。已發(fā)現(xiàn)SHP-1下降的表達(dá)水平與慢性髓細(xì)胞樣白血病(CML)的進(jìn)展有關(guān)。此外，已顯示Shp1與Bcr-Abl物理上相關(guān)，表明了它們的功能性相互作用。而且，Shp1的過表達(dá)阻斷了Bcr-Abl的轉(zhuǎn)化。

SHP-2的激活突變引起努南綜合征，一種常染色體顯性疾病，其特征在于異常面部特征、成比例身材矮小癥以及心臟疾病(常見肺動(dòng)脈狹窄和肥厚性心肌病)。SHP-2的該功能獲得性突變還與散發(fā)的青少年骨髓單核細(xì)胞白血病、骨髓增生異常綜合征、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、急性骨髓性白血病有關(guān)。已知SHP-2是幽門螺旋桿菌CagA蛋白的細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)，該蛋白與胃炎和胃癌有關(guān)。功能性敲除小鼠的Shp-2基因?qū)е氯焉镏衅谂咛サ乃劳觥１磉_(dá)催化量的SHP-2無活性半胱氨酸-絲氨酸突變體的細(xì)胞以及衍生自敲除SHP-2的小鼠的細(xì)胞顯示，由生長因子和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑活化下降。SHP-2在血管緊張素II信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中也具有作用，其突變可能導(dǎo)致心臟發(fā)育缺陷。

已發(fā)現(xiàn)兩種SHP-組成型非受體蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-1和SHP-2在Bcr-Abl的負(fù)調(diào)節(jié)中起作用，缺乏Shp1對(duì)CML轉(zhuǎn)化可能是重要的。

因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是鑒定新的預(yù)后指標(biāo)，以改善CML患者的起始評(píng)估和后續(xù)監(jiān)測。本發(fā)明的另一個(gè)目的是確定CML治療的患者群，尤其是通過評(píng)估治療響應(yīng)來確定。本發(fā)明的又一個(gè)目的是改善CML的治療成功率。本發(fā)明的另一個(gè)目的是預(yù)測CML患者主要分子響應(yīng)(MMR)的達(dá)到情況。

令人驚訝的，已發(fā)現(xiàn)不僅磷酸激酶，而且磷酸酶SHP1和SHP2可用作生物標(biāo)記物。

因此，一方面，本發(fā)明涉及SHP1和/或SHP2作為CML患者生物標(biāo)記物的用途。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及SHP1作為CML患者生物標(biāo)記物的用途。因此，SHP1和/或SHP2的水平可作為伊馬替尼或其可藥用鹽的治療效果的指標(biāo)。

定義：

本文所用“SHP1水平”定義為相對(duì)于Abl的水平，本文所用“SHP2水平”定義為相對(duì)于Abl的水平。意思是分別通過Q-PCR測定SHP1和SHP2的mRNA水平，并表示為與ABL的比例。

可以指出，例如SHP1水平和SHP2水平的測定可根據(jù)取自骨髓或血液、優(yōu)選外周血的樣品分別進(jìn)行測定。然而，為了清楚的定義，SHP1水平和SHP2水平優(yōu)選分別從外周血樣品中測定。下面描述了測定所述水平的方法。

“樣品”表示血液或骨髓樣品，優(yōu)選外周血樣品。

當(dāng)用于本文和整個(gè)申請中，術(shù)語“約”是指在所述值-10％至+10％范圍內(nèi)變化的值。優(yōu)選所述值-5％至+5％。

術(shù)語“溫血?jiǎng)游铩眱?yōu)選表示人或人類患者。“患者”優(yōu)選指人類患者。

本文所用術(shù)語“Ima”是伊馬替尼或其可藥用鹽的同義詞，優(yōu)選甲磺酸鹽。

CML患者的SHP1和/或SHP2水平可用于評(píng)價(jià)伊馬替尼或其可藥用鹽的治療量，以及使用尼羅替尼(Nilotinib)和/或達(dá)沙替尼(dasatinib)或其可藥用鹽對(duì)所述患者進(jìn)行附加或替代性治療。具體而言，低于3的SHP1水平指示伊馬替尼或其可藥用鹽的治療量升高，優(yōu)選升高至CML患者所用標(biāo)準(zhǔn)劑量的至少150％。可使用尼羅替尼或達(dá)沙替尼或其可藥用鹽附加或替代伊馬替尼進(jìn)行治療。

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，低SHP1水平低于3。在其他實(shí)施方案中，SHP1水平為0.01-3。在其他實(shí)施方案中，SHP1水平的上限是3、2.8、2.6、2.4、2.2和2；SHP1水平的下限是0.01或0.1。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括所有的上限和下限的組合。