[發(fā)明專(zhuān)利]磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑和mTOR抑制劑的組合產(chǎn)品

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200980143173.6
• 申請(qǐng)日: 2009-10-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102202668A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-09-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: C·加西亞-埃切夫埃里亞;S-M·馬伊拉
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/5377
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 安佩東;黃革生

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及含有磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑化合物(一種嘧啶衍生物)和mTOR抑制劑的藥物組合產(chǎn)品，以及所述組合產(chǎn)品在治療增殖性疾病、特別是哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)激酶依賴性疾病中的應(yīng)用。

發(fā)明背景

已證實(shí)mTOR抑制可以誘導(dǎo)能夠引起癌細(xì)胞中AKT激活的上游胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體(IGF-1R)信號(hào)傳導(dǎo)。該現(xiàn)象被認(rèn)為在減弱對(duì)mTOR抑制的細(xì)胞響應(yīng)中起作用并且可能減弱mTOR抑制劑的臨床活性。例如，在一項(xiàng)在患有晚期實(shí)體瘤的患者中進(jìn)行的I期研究中，在所有患者的約50％的腫瘤中發(fā)現(xiàn)了pAKT的增加(Taberno等人，Journal?of?Clinical?Oncology，26(2008)，pp?1603-1610)。盡管對(duì)于增殖性疾病患者而言有大量的治療方案可供選擇，但仍然需要有效且安全的治療劑以及它們?cè)诼?lián)合療法中的優(yōu)先使用。

發(fā)明概述

本發(fā)明發(fā)現(xiàn)PI3K抑制劑可以減少或阻斷mTOR抑制劑對(duì)AKT的磷酸化和激活。因此，本發(fā)明提供了減少或阻斷mTOR抑制劑對(duì)AKT的磷酸化和激活的方法，該方法包括向有需要的溫血?jiǎng)游锸┯肞I3K抑制劑。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療依賴于用mTOR抑制劑治療過(guò)程中的AKT獲得性磷酸化和激活的增殖性疾病的方法，該方法包括向有需要的溫血?jiǎng)游锸┯肞I3K抑制劑。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療對(duì)用mTOR抑制劑的治療耐藥或敏感度下降的增殖性疾病的方法，該方法包括向有需要的溫血?jiǎng)游锸┯弥委熡行Я康腜I3K抑制劑。所述耐藥是由于例如AKT的磷酸化和激活引起的。

另一方面，本發(fā)明提供了提高用mTOR抑制劑治療增殖性疾病的效力的方法，該方法包括向有需要的溫血?jiǎng)游锸┯肞I3K抑制劑和mTOR抑制劑。

另一方面，本發(fā)明提供了包含PI3K抑制劑化合物和至少一種mTOR抑制劑的藥物組合物。

另一方面，本發(fā)明提供了PI3K抑制劑化合物和至少一種mTOR抑制劑在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防增殖性疾病的藥物中的用途。

另一方面，本發(fā)明提供了通過(guò)施用PI3K抑制劑化合物和至少一種mTOR抑制劑來(lái)治療或預(yù)防增殖性疾病的方法。

另一方面，本發(fā)明提供了包含PI3K抑制劑化合物和至少一種mTOR抑制劑的用于治療或預(yù)防增殖性疾病的藥物組合產(chǎn)品。

另一方面，本發(fā)明提供了PI3K抑制劑化合物和選自下列的mTOR抑制劑的組合產(chǎn)品：RAD雷帕霉素(西羅莫司)和其衍生物/類(lèi)似物例如依維莫司或RAD001；CCI-779、ABT578、SAR543、子囊霉素(FK506的乙基類(lèi)似物)、AP23573、AP23841、KU-0063794、INK-128、EX2044、EX3855、EX7518、AZD08055和OSI027，其中的活性成分在每種情況下以游離形式或可藥用鹽的形式存在，并且任選的包含至少一種可藥用載體，用于同時(shí)、分別或依次使用來(lái)治療哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)激酶依賴性疾病。

另一方面，PI3K抑制劑是5-(2，6-二-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺(化合物I).

附圖說(shuō)明

圖1顯示了在依維莫司(RAD001)以及依維莫司(RAD001)聯(lián)合化合物I的存在下BT474乳腺腫瘤細(xì)胞中的AKT磷酸化水平。

圖2顯示了在依維莫司(RAD001)以及依維莫司(RAD001)聯(lián)合化合物I的存在下MDA-MB-231乳腺腫瘤細(xì)胞中的AKT磷酸化水平。

發(fā)明詳述

WO07/084786描述了一種嘧啶衍生物，已發(fā)現(xiàn)其具有脂質(zhì)激酶例如PI3-激酶活性。適用于本發(fā)明的具體的嘧啶衍生物、其制備方法以及包含它們的適宜藥物制劑記載于WO07/084786中并且包括式(I)的化合物

或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，其中，

W是CRw或N，其中Rw選自

(1)氫、

(2)氰基、

(3)鹵素、

(4)甲基、

(5)三氟甲基、

(6)磺酰氨基；

R₁選自

(1)氫、

(2)氰基、

(3)硝基、

(4)鹵素、

(5)取代和未取代的烷基、

(6)取代和未取代的鏈烯基、

(7)取代和未取代的炔基、

(8)取代和未取代的芳基、

(9)取代和未取代的雜芳基、