[發明專利]放射氟化

無效

• 申請號: 200980142400.3
• 申請日: 2009-10-20
• 公開（公告）號: CN102186796A
• 公開（公告）日: 2011-09-14
• 發明（設計）人: M·E·格拉澤;E·阿斯塔德;R·J·奈恩
• 申請（專利權）人: 哈默史密斯網上成像有限公司;通用電氣健康護理有限公司
• 主分類號: C07B59/00
• 分類號: C07B59/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李進;林森

發明技術領域

本發明涉及¹⁸F放射化學，特別是，涉及合成放射氟化酰胺和放射氟化胺的方法。本發明的方法具體應用于放射合成各種放射氟化正電子發射斷層照相(PET)示蹤劑。

相關技術的描述

可將氟-18認為是正電子發射斷層照相(PET)使用的理想正電子發射體。它具有110分鐘半衰期，使掃描能夠在幾小時內進行，并具有允許高分辨率圖像的低正電子發射能量。氟離子親核取代被認為是氟引入有機化合物的最有吸引力方法之一。

特別是對于一些大和/或復雜的分子，利用不加載體的[¹⁸F]-氟化物或利用簡單¹⁸F-標記的親電前體直接親核放射氟化可能困難。一般用于解決此問題的策略是首先將¹⁸F引到前體上，該前體又被用于進行親核取代反應。用于此類型放射氟化的輔基的類型包括¹⁸F-標記的烷化劑、¹⁸F-標記的酰化劑和¹⁸F-標記的氟芳基前體(參見，例如“Handbook?of?Radiopharmaceuticals：Radiochemistry?and?Applications”2003，p?258-261，Wiley：Welch?and?Redvanly，Eds.)?；衔?sup>18F-標記的這種方法也具有吸引力，因為它避免需要優化各化合物的放射化學。

已知烷基酰胺是¹⁸F-標記的良好前體。然而，直接標記這些物質可使甲苯磺酸烷基酯環化到酰胺基而不是所需氟烷基酰胺的羰基上，如以下流程所示：

其中Ots表示甲苯磺酸酯基，R表示烴取代基。

Gilssen等人(J.Labelled?Comp.Radiopharm.1998；XLI：491-502)報告制備[¹⁸F]-氟乙基胺的兩種不同方法。一種方法是用N-叔丁氧基羰基(N-BOC)-保護的起始化合物，具有1％放射化學產率。第二種方法是用N-鄰苯二甲酰亞胺-保護的起始基團，具有30％放射化學產率。雖然第二種方法明顯優異，但仍有進一步提高放射化學產率的余地。

Jelinski等人(J.Labelled?Comp.Radiopharm.2002；45：217-29)報告用甲苯磺酸N-BOC氨基乙酯作為起始化合物制備[¹⁸F]-氟乙基胺：

然而，本發明發明人發現此放射化學差。本發明發明人用不同溶劑(包括乙腈、甲醇和DMSO)進行的幾個反應不能得到大于3％的所需[¹⁸F]氟乙基胺分離產率。

因此，需要改善放射氟化前體的合成，此類放射氟化前體可用于?¹⁸F-標記酰胺和¹⁸F-標記胺的放射合成。

發明概述

本發明的方法利用將疊氮化物還原成胺，以促進制備一定范圍的放射氟化酰胺和胺化合物。本發明發明人已發現，與現有技術方法比較，本發明的方法具有優異的放射化學。在某些方面，與用現有技術方法的可能性相比，本發明的方法允許更容易地自動化。

發明詳述

一方面，本發明提供一種放射氟化方法，所述方法包括：

(i)用適合的[¹⁸F]-氟離子源放射氟化式Ia的疊氮化物，以得到式Ib的放射氟化疊氮化物：

其中所述放射氟化在適用于所述放射氟化的溶劑中進行，并且其中：

R¹為C_1-10亞烷基、C_3-10亞環烷基、C_4-20亞環烷基-亞烷基、C_5-14亞芳基、C_6-20亞烷基-亞芳基、C_1-10亞雜烷基、C_2-10亞雜環烷基、C_3-13亞雜芳基、C_6-20亞雜烷基-亞芳基、C_6-20亞烷基-亞雜芳基或C_6-20亞雜烷基-亞雜芳基，其中R¹具有0-3個選自C_1-4烷基、C_5-10芳基、氨基、羥基、鹵素或硝基的取代基，并且其中R¹任選包含一個或多個保護基；

并且LG為適合的離去基團；

(ii)還原式Ib的放射氟化疊氮化物，以得到式Ic的放射氟化胺：