[發明專利]關于藥物組合物的改進

無效

• 申請號: 200980142225.8
• 申請日: 2009-08-03
• 公開（公告）號: CN102238942A
• 公開（公告）日: 2011-11-09
• 發明（設計）人: D·安格斯;D·J·鄧卡夫;A·J·福斯特;S·P·蘭納德;王東
• 申請（專利權）人: 阿爾塔納米產品有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16
• 代理公司: 北京潤平知識產權代理有限公司 11283
• 代理人: 陳小蓮;周建秋

技術領域

本發明涉及腸保護的藥物組合物的改進。

背景技術

腸包衣廣泛用于多種目的，包括保護酸敏感性藥物活性物質免受胃酸的影響或保護胃粘膜免受引起刺激和/或破壞胃壁的藥物的影響。

對于腸包衣試劑，使用纖維素型(包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、醋酸纖維素苯三酸酯(CAT)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)和羧甲基乙基纖維素(CMEC))、乙烯基型(包括聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP))、和丙烯酸型(包括甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物)。

以HPMCP為例，通過改變鄰苯二甲酰含量，可控制HPMCP快速崩解的pH臨界值。因此，可確保涂有HPMCP的片劑在胃(胃的pH通常遠低于4)中不溶解，但是當進入腸(腸的pH通常遠高于4)時變得可溶。因此，如果單位劑量的藥物活性物質，如片劑或膠囊，涂有HPMCP，則該片劑或膠囊在胃中不會釋放活性物質，但是在腸中將失去包衣并釋放活性物質。

我們共同待審的國際專利申請PCT/GB03/03226(以WO-2004/011537公布)描述了含有水溶性聚合物材料的三維開孔晶格的固體、多孔珠粒的形成。這些通常為“模板化”材料，其通過從具有溶解于水相中的聚合物的高內相乳液(HIPE)中除去水和非水性分散相二者而形成。珠粒如下形成：將HIPE乳液滴入低溫流體如液氮中，隨后凍干所形成的顆粒，以去除大量水相和分散相。這樣留下了“骨架”結構形式的聚合物。珠粒在水中快速溶解，并且具有這樣的性能：在冷凍和干燥之前溶解于乳液的非水相中的水不溶性組分也能分散于珠粒的聚合物骨架的溶液中的水中。

WO-2006/079409和WO-2008/006712(要求各自提交于2006年7月13日的GB?0501835.3和GB?0613925.7的優先權)描述了如何制備在水中可形成納米分散體的材料，優選通過噴霧干燥方法。在WO-2006/079409中，將水不溶性材料溶解于乳液的溶劑相中。在WO-2008/006712中，將水不溶性材料溶解于混合溶劑系統，并且在同一相中作為水溶性結構化試劑共存。在兩種情況下，液體在超過環境溫度(超過20℃)下干燥，例如通過噴霧干燥，以制備結構化試劑的顆粒作為載體，其中分散有水不溶性材料。當將這些顆粒放置在水中時，這些顆粒溶解，形成水不溶性材料的納米分散體，其中顆粒通常小于300nm。這種大小與病毒顆粒類似，并且水不溶性材料的行為就好像在溶液中一樣。

WO-2008/007150公開了制備含有水不溶性對乙酰氨基酚或非甾體抗炎藥物(NSAID)的組合物的基于乳液的方法和單相方法。所述方法包括提供含有以下物質的混合物：水不溶性對乙酰氨基酚或NSAID、水溶性載體以及分別用于對乙酰氨基酚或NSAID和載體的溶劑；以及噴霧干燥所述混合物，以去除所述溶劑或每一種溶劑，以得到對乙酰氨基酚或NSAID在載體中的基本上不含溶劑的納米分散體。WO-2008/007150未公開在腸pH下可溶但是在胃pH下不溶的載體的應用。

WO-2005/020994公開了一種固體分散體，特別是固體溶液，所述固體分散體含有分散或溶解于親水性或水混溶性賦形劑中的選自他克莫司及其類似物的活性成分，其中，賦形劑的熔點至少為20℃，并且活性成分存在的濃度為約0.01重量％至最高約15重量％之間。WO-2005/020994未公開基本上不含溶劑的分散體或含有活性物質和在腸pH下可溶但是在胃pH下不溶的載體的分散體，或制備這些分散體的方法。

EP-1741424描述了一種含有噴霧干燥的固體分散體的組合物以及制備所述組合物的方法，所述分散體含有微溶藥物和醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)。在EP-1741424中未教導提供納米分散體并且其中所描述的方法不能制備納米分散體。

US-2007/0218138描述了一種含有無定形VX-950(一種競爭性、可逆的擬肽類HCV?NS3/4A蛋白酶抑制劑)和多種聚合物的固體分散體。在US2007/0218138中未公開其中載體為在腸pH下可溶但是在胃pH下不溶、且該載體占分散體的至少50重量％的納米分散體。

在本申請中，除非另有說明，否則術語“環境溫度”是指20℃，并且所有百分數為重量百分數。

發明內容

我們已確定，通過使用在胃中不溶解的聚合物作為結構化試劑，基于乳液的方法和單相方法均可用于制備活性物質(例如藥物活性物質)的腸保護的水溶性分散體形式。我們還已發現，已知的腸包衣聚合物適用于該目的。