[發明專利]成纖維細胞生長因子受體-3（FGFR-3）抑制物和治療的方法

有效

• 申請號: 200980141656.2
• 申請日: 2009-10-15
• 公開（公告）號: CN102186884A
• 公開（公告）日: 2011-09-14
• 發明（設計）人: H·孫;L·劉
• 申請（專利權）人: 伊姆克羅尼責任有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 胡志君;黃革生

本發明屬于免疫學和癌癥治療。更具體地，本發明涉及與人成纖維細胞生長因子受體3(FGFR-3)(SEQ?ID?NO?11)結合的人抗體。FGFR又稱作CD333、ACH、CEK2、HSFGFR-3EX和JTK4。

FGFR-3已經顯示參與癌癥(包括多發性骨髓瘤、膀胱癌和尿道上皮細胞癌)的發展。FGF配體-受體結合誘導了受體二聚化和自身磷酸化，導致激活下游效應分子。FGFR-3信號傳導能夠調節廣泛類型的細胞活動，如增殖、分化、移行、存活/凋亡、細胞骨架和細胞因子調節、以及內吞作用/胞吐作用。FGFR-3信號傳導的過度激活已經被視為賦予腫瘤細胞生長或存活優勢并因而有助于腫瘤惡性的重要事件。

全長FGFR-3具有2種剪接形式，稱作FGFR-3(IIIb)和FGFR-3(IIIc)，它們因編碼FGFR-3的第三IgG樣結構域的備選外顯子產生。FGFR-3也具有因DNA復制或翻譯中錯誤所致的充分記錄的突變體形式。鑒于FGFR-3信號傳導途徑在包括癌癥的廣泛類型疾病中的積極作用，故需要調節該途徑的機制。

已經公開了阻斷配體結合的抗FGFR-3抗體(Rauchenberger，R.等人，J.Biol.Chem.2003年10月3日；278(40)：38194-205)。已經公開了與FGFR-3的野生型和突變體形式均結合的抗FGFR-3抗體(Martinez-Torrecuadrada，J等人，Clin.Cancer?Res.2005年9月1日；11(17)：6280-90；Trudel?S等人，Blood?2006年5月15日；107(10)：4039-46)。已經公開了抑制配體介導的FGFR-3信號傳導激活并抑制FGFR-3介導的腫瘤生長的抗FGFR-3抗體(Trudel?S等人，Blood?2006年5月15日；107(10)：4039-46)。已經公開了作為聯合療法給予時增強順鉑的抗腫瘤作用的抗FGFR-3抗體(Deevi，D.等人，AACR?2007年10月21-24日；Wang，W等人，EORTC?200810月22-26)。

然而，本領域中需要具有一種或多種以下能力的抗體拮抗物：高度特異于FGFR-3的兩種剪接形式(FGFR-3(IIIb)和FGFR-3(IIIc))、內化FGFR-3和優選地還誘導FGFR-3(IIIb)和FGFR-3(IIIc)或其突變體形式降解并且與化學細胞毒劑聯合使用時增強治療功效和逆轉化學抗藥性。此外，所述抗體也優選對FGFR-3的突變體形式有活性、阻斷FGF配體與FGFR-3結合、抑制配體誘導的FGFR-3信號傳導途徑、抑制FGFR-3介導的細胞活性或體外和體內抑制腫瘤生長。

本發明的抗體已經解決這些需求。所述抗體高度特異于FGFR-3的兩種剪接形式(FGFR-3(IIIb)和FGFR-3(IIIc))、內化FGFR-3并且優選地與細胞中的FGFR-3受體或受體突變體結合時還誘導受體降解、與化學細胞毒劑聯合使用時增強治療功效和逆轉化學抗藥性，以及對FGFR-3的突變體形式有活性、阻斷FGF配體與FGFR-3結合、抑制配體誘導的FGFR-3信號傳導途徑、抑制FGFR-3介導的細胞活性并且抑制體外和體內抑制腫瘤生長。

本發明涉及與人FGFR-3(IIIb)和FGFR-3(IIIc)特異性結合的分離的抗體。

優選地，該抗體是在室溫(20-25℃)具有約1×10^-8M或更小K_D的人抗體。

優選地，該抗體與人FGFR-3結構域2(SEQ?ID?NO?12)特異性結合。

與人FGFR-3(IIIb)和FGFR-3(IIIc)特異性結合的本發明抗體包含具有序列GYMFTSYGIS(SEQ?ID?NO?1)的CDRH1、具有序列WVSTYNGDTNYAQKFQG(SEQ?ID?NO?2)的CDRH2、具有序列VLGYYDSIDGYYYGMDV(SEQ?ID?NO?3)的CDRH3、具有序列GGNNIGDKSVH(SEQ?ID?NO?4)的CDRL1、具有序列LDTERPS(SEQ?ID?NO?5)的CDRL2和具有序列QVWDSGSDHVV(SEQ?ID?NO?6)的CDRL3。

優選地，該抗體可以包含可變重鏈氨基酸序列 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYMFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWVSTYNGDTNYAQKFQGRVTVTTDTSTSTAYMELRSLRSEDTAVYYCARVL