[發明專利]用阿米卡星脂質體制劑治療肺病的方法

無效

• 申請號: 200980140740.2
• 申請日: 2009-10-13
• 公開（公告）號: CN102186481A
• 公開（公告）日: 2011-09-14
• 發明（設計）人: 雷努·古普塔
• 申請（專利權）人: 英斯麥德公司
• 主分類號: A61K31/7036
• 分類號: A61K31/7036;A61P11/00;A61K9/127;A61K47/44
• 代理公司: 北京市聯德律師事務所 11361
• 代理人: 劉永全

相關申請

本申請要求2008年10月13日提交的美國申請號12/250,412的優先權權益，所述文獻的內容在此全部引用作為參考。

發明背景

囊性纖維化(CF)，又稱作黏稠物阻塞癥，是外分泌腺的常染色體隱性遺傳病。它影響肺、汗腺和消化系統，引起慢性呼吸的和消化的問題。它由囊性纖維化跨膜傳導調節蛋白CFTR)中的突變引起。它是高加索人種中最常見的致命的常染色體隱性疾病。

CF的最初表現有時是在16％發生CF的嬰兒中出現的胎糞性腸梗阻。CF的其他癥狀在幼童期間表現。肺和胰均異常地產生黏稠黏液。這種黏液開始堆積并且開始阻塞胰和肺的開口。肺部問題始于濃稠黏性黏液的持續存在并且是CF的最嚴重并發癥之一。肺內的黏液可以變成細菌的生長培養基，導致慢性呼吸道感染和肺組織的最終永久性損傷。在CF末期期間，患者體驗增加的胸充血、對活動不耐受、增加的羅音和增加的咳嗽，所述的咳嗽因來自肺動脈的細支氣管出血而經常含有混雜血液的痰(咯血)。在患有CF的人中常見慢性和聲音不固定(loose?sounding)的咳嗽。這些濃稠分泌物也阻塞胰，從而阻止消化酶抵達腸道來幫助分解并吸收食物。頻繁和惡臭的糞便連同糞便中可見的脂肪油經常是CF的早期體征。如果在生活早期不使用適當治療輔助消化，這可能危害生長和總體營養。隨著肺功能惡化，CF患者可以發生肺動脈高壓癥、慢性支氣管炎和細支氣管慢性擴張(支氣管擴張)。肺膿腫極常見。通常因重度感染、肺炎或心衰而發生死亡。

囊性纖維化是排他地可遺傳的，因為對獲得本病的兒童而言，雙親必須均攜帶隱性基因。在遺傳水平上，囊性纖維化最經常地因DNA中符合讀框的缺失(in-frame?deletion)3個堿基對引起。囊性纖維化因稱作囊性纖維化跨膜傳導調節蛋白(CFTR)的蛋白質的異常形式的產生而導致。CFTR在跨上皮細胞運輸氯離子方面發揮作用，其中所述的上皮細胞存在于肺和腸道中。在CF患者中，CFTR沒有恰當地發揮作用，導致離子積聚于上皮細胞內部。由于水因滲透作用而跟隨離子，這導致肺泡表面上缺水和黏稠黏液。最常見的CFTR蛋白異常是名為ΔF508的突變，其特征在于染色體位置7q31.1-31.2處編碼氨基酸苯丙氨酸的DNA堿基對序列的3bp缺失。

除肺部感染之外，大部分患有CF的人也存在消化問題，特別是脂肪消化問題。消化問題導致吸收不良和體重增加與維持困難，這轉而影響總體健康。這種情況歸因于阻礙消化酶從胰臟釋放的異常黏稠的黏液。用補充性酶治療胰功能不全。通常需要脂溶性維生素A、D、E和K的水可溶混形式，因為降低的脂肪吸收可以導致這些維生素缺乏。

CF患者還因胰腺阻塞而具有升高的糖尿病發病率。這種慢性阻塞引起胰島隨時間降解并減少胰島素產生，從而引起高血糖癥。還存在CF患者對產生的胰島素變得更耐受的證據，這種可能因感染或用糖皮質激素治療觸發。CF患者中的糖尿病通常稱作CFRD，即囊性纖維化相關的糖尿病。一般的糖尿病膳食是不切實際的并且因而代之以調節胰島素劑量以符合一般的高熱量/高脂肪CF膳食。

許多CF患者某種程度地體驗到他們的手指尖變寬，稱作“杵狀變”。這種病疾累及手指和腳趾并且導致指尖變圓和膨大。也可以在患有COPD或嚴重心臟病的人中見到這種病狀。由于患有CF的人易于出現養分吸收不良，故骨質疏松癥可以因低骨密度而在成年早期出現。對患有CF的人，重要的是進行定期雙能X線吸收測定(DEXA)掃描以測量骨密度并根據需要開始治療。當早期確診時，治療可以幫助防止更嚴重的并發癥。

一些CF患者患有作為長期使用用來對付肺感染的霉素/米星類藥物如妥布霉素之副作用的聽力喪失。雖然這種副作用是熟知和理解的，但是這些特定抗生素具有治療CF患者方面的高價值，并且往往必須將考慮聽力喪失視為旨在保護生命和健康的必要平衡交換。CF主要在中歐和西歐起源的個體中發生。在美國，死亡時的中位數年齡已經從1969年的8.4歲升高至1998年的14.3歲。平均死亡年齡已經從1969年的14歲升高至2003年的32.4歲(囊性纖維化基金會(Cystic?Fibrosis?Foundation))。平均壽命顯著增加的主要貢獻因素是對CF受試者中慢性呼吸道感染的改良抗生素治療(Goss和Rosenfeld?2004)以及改善的營養和更早診斷。