[發(fā)明專利]制備(3S，4S)-4-((R)-2-(芐氧基)十三烷基)-3-己基-2-氧雜環(huán)丁烷酮的方法及其所用的新型中間體

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200980140482.8
• 申請日: 2009-10-30
• 公開（公告）號: CN102177149A
• 公開（公告）日: 2011-09-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 尹相旼;洪東進(jìn);梁杬基;劉在浩;金知淑;李文燮;金漢卿;林恩廷;文榮滬;張永佶;李寬淳
• 申請（專利權(quán)）人: 韓美控股株式會社
• 主分類號: C07D319/08
• 分類號: C07D319/08
• 代理公司: 北京戈程知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制備(3S，4S)-4-((R)-2-(芐氧基)十三烷基)-3-己基-2-氧雜環(huán)丁烷酮(oxetanone)的方法及其所用的新型中間體。

背景技術(shù)

式I的(3S，4S)-4-((R)-2-(芐氧基)十三烷基)-3-己基-2-氧雜環(huán)丁烷酮已知可用作制備四氫尼泊司他汀(tetrahydrolipstatin)(奧利司他(orlistat))的中間體(美國專利Nos.5,245,056和5,399,720，以及Mark?A.Schwindt.等人，Org.Process?Research，2007年12月，524)。

式IV的(2S，3S，5R)-3-己基-4-羥基-6-十一烷基四氫吡喃-2-酮已被用作制備旋光純的式I的(3S，4S)-4-((R)-2-(芐氧基)十三烷基)-3-己基-2-氧雜環(huán)丁烷酮或其具有易于去保護(hù)(deprotectable)的烷基保護(hù)基的衍生物的關(guān)鍵原材料。

<式I>

<式IV>

如美國專利No.5,245,056的描述，此制備過程包括如圖示I所示的幾個(gè)步驟：

<圖示I>

即通過引入四氫吡喃基以保護(hù)式IV化合物的羥基而制備式V化合物。隨后使式V化合物水解以得到式VI化合物，將式VI化合物用芐化試劑(benzylation?reagent)處理以得到式VII化合物。通過用酸處理式VII化合物而進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)，繼以所得化合物的光學(xué)離析，以得到旋光純的式II的(2S，3S，5R)-5-芐氧基-2-己基-3-羥基十六烷酸。最后，進(jìn)行式II化合物的環(huán)化以得到式I的(3S，4S)-4-(R)-2-(芐氧基)十三烷基)-3-己基-2-氧雜環(huán)丁烷酮。

然而，該方法存在使用造成總收率低的復(fù)雜反應(yīng)步驟的問題。

作為可選方法，韓國專利No.191,365公開了始于式IV化合物的制備式II化合物的過程，如圖示II所示：

<式II>

<圖示II>

以上過程包括：通過向式IV化合物引入苯甲酰基而保護(hù)式IV化合物的羥基，以得到式VIII化合物，使式VIII化合物水解以得到式IX化合物，使式IX化合物經(jīng)芐化反應(yīng)以得到式X化合物，并使式X化合物水解以得到式II化合物。以上方法仍提供低收率。

然而，該方法存在應(yīng)進(jìn)行式IV羥基的保護(hù)及取代基去保護(hù)的問題；由于式VIII化合物的結(jié)構(gòu)包含與5’位上的羥基相鄰的空間上大的苯甲酰基，存在位阻且需要強(qiáng)的芐化反應(yīng)條件；且其總收率低至41.2％。

美國專利No.5,399,720公開了一種制備式IIa的(2S，3S，5R)-5-芐氧基-2-己基-羥基十六烷酸的芐胺鹽的方法，該方法使用式IV化合物作為原材料，如圖示III所示：

<式IIa>

<圖示III>

然而，由于需要強(qiáng)的芐化條件且需要在芐化后進(jìn)行去保護(hù)和水解步驟，該方法仍存在低總收率(43％)的問題。

本發(fā)明人已致力于解決現(xiàn)有技術(shù)方法的以上問題；并已發(fā)現(xiàn)，通過水解式IV化合物但不保護(hù)其羥基，并使所得化合物經(jīng)選擇性芐化和環(huán)化，可以高收率和高純度制備目標(biāo)化合物。

發(fā)明內(nèi)容

因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供使用新型中間體制備式I的(3S，4S)-4-((R)-2-(芐氧基)十三烷基)-3-己基-2-氧雜環(huán)丁烷酮的改進(jìn)方法。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明提供制備高純度的式I的(3S，4S)-4-((R)-2-(芐氧基)十三烷基)-3-己基-2-氧雜環(huán)丁烷酮的高收率方法，該方法包括：

1)在溶劑中用金屬氫氧化物處理式IV化合物以制備式III化合物；

2)在溶劑中在堿的存在下用芐化試劑處理式III化合物以制備式II化合物；和

3)使式II化合物經(jīng)環(huán)化反應(yīng)以得到式I化合物：

<式I>

<式II>

<式III>

<式IV>

其中，

M為Na、K或Li。

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供(2S，3S，5R)-2-己基-3，5-二羥基十六烷酸的金屬鹽，其用作以上方法的中間體。