[發明專利]包含毒蕈堿性受體拮抗劑和另一種活性成分的藥物產品

無效

• 申請號: 200980140322.3
• 申請日: 2009-08-11
• 公開（公告）號: CN102202665A
• 公開（公告）日: 2011-09-28
• 發明（設計）人: 芭芭拉·G·阿維塔比爾;艾倫·J·納丁;尼古拉斯·C·雷
• 申請（專利權）人: 阿斯利康(瑞典)有限公司;帕爾梅根治療（協同）有限公司
• 主分類號: A61K31/439
• 分類號: A61K31/439;A61P11/06;A61P11/08;C07D471/08;A61K31/438;A61K31/4468;C07D261/08;C07D271/06
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 陳桉

技術領域

本發明涉及藥物活性物質的組合，其用于治療呼吸系統疾病，特別是慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。

背景技術

肺的本質功能要求一種脆弱的結構廣泛暴露于包括污染物、微生物、變應原(allergen)和致癌物在內的環境中。起因于生活方式選擇和遺傳組成的相互作用的宿主因素影響了對這種暴露的響應。對肺的傷害或感染能夠產生廣泛的呼吸系統疾病。這些疾病中的多種具有巨大的公共衛生重要性。呼吸系統疾病包括急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、職業性肺病、肺癌、結核、纖維化、塵肺、肺炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。

最常見的呼吸系統疾病是哮喘。哮喘一般被定義為氣道的炎性病癥，其臨床癥狀由間歇性氣流阻塞引起。其臨床特征為喘鳴、呼吸困難和咳嗽的發作。它是一種慢性衰竭性病癥，其患病率和嚴重性似乎一直在增加。據估計在發達國家的人口中，15％的兒童和5％的成人患有哮喘。因此，治療應該針對癥狀的控制，從而使正常的生活成為可能，同時為治療根本性炎癥提供基礎。

COPD是表示一大類能夠干擾正常呼吸的肺病的術語。目前的臨床準則將COPD定義為以不完全可逆的氣流受限為特征的病癥。氣流受限通常既是進行性的，又與肺對有害顆粒和氣體的異常炎性響應有關。上述顆粒和氣體的最重要貢獻來源至少在西方世界是吸煙。COPD患者具有多種癥狀，包括咳嗽、呼吸短促和痰生成過多；上述癥狀源于大量細胞腔隙(包括嗜中性粒細胞、巨噬細胞和上皮細胞)的功能障礙。COPD涵蓋的兩種最重要的病癥是慢性支氣管炎和肺氣腫。

慢性支氣管炎是支氣管的長期炎癥，其導致粘液生成增加及其它變化。患者的癥狀為咳嗽和咳痰。慢性支氣管炎可引起更頻繁和更嚴重的呼吸系統感染、支氣管變窄和堵塞、呼吸困難和能力喪失。

肺氣腫是影響肺泡和/或最小支氣管末梢的慢性肺病。肺喪失其彈性，因此肺的這些區域變得腫大。這些腫大的區域困住陳腐的氣體，且不能有效地使陳腐的氣體與新鮮的空氣進行交換。這導致呼吸困難，且可能導致對血液的供氧不足。肺氣腫患者的主要癥狀是呼吸短促。

用于治療呼吸系統疾病的治療劑包括毒蕈堿性拮抗劑。毒蕈堿性受體是一個G蛋白偶聯受體(GPCR)家族，其具有五種家族成員M₁、M₂、M₃、M₄和M₅。在這五種毒蕈堿性亞型中，已知三種(M₁、M₂和M₃)對人肺組織具有生理學作用。副交感神經是人氣道中反射性支氣管收縮的主要途徑，且通過釋放乙酰膽堿到毒蕈堿性受體上來調節氣道張力。氣道張力在患有呼吸系統病癥例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的患者中是增加的，因此已開發出毒蕈堿性受體拮抗劑以用于治療氣道疾病。毒蕈堿性受體拮抗劑(在臨床實踐中通常稱為抗膽堿能藥)作為針對COPD個體的一線治療已得到廣泛的接受，且其用途已在文獻中深入報道(例如Lee等人，Current?Opinion?in?Pharmacology?2001，1，223-229)。

盡管用毒蕈堿性拮抗劑進行的治療可得到重要的益處，但這些藥物的效力通常遠不能令人滿意。此外，鑒于呼吸系統疾病例如哮喘和COPD的復雜性，單獨的任意一種調節劑不可能令人滿意地治療所述疾病。因此，醫學上迫切需要針對呼吸系統疾病例如COPD和哮喘的新療法，特別是具有疾病改善潛力的療法。

發明內容

本發明提供藥物產品，其以組合形式包含第一活性成分和第二活性成分，所述第一活性成分為選自以下的毒蕈堿性拮抗劑：

(R)-1-[5-((R)-環己基-羥基-苯基-甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二環[2.2.2]辛烷X；

(R)-1-[3-((R)-環己基-羥基-苯基-甲基)-異噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二環[2.2.2]辛烷X；

(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯氧基)-1-[3-(羥基-二苯基-甲基)-異噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二環[2.2.2]辛烷X；

(R)-3-(3-氟-苯基硫基)-1-[3-(羥基-二苯基-甲基)-異噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二環[2.2.2]辛烷X；

(R)-1-[3-((R)-環己基-羥基-苯基-甲基)-異噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苯氧?基)-1-氮鎓-二環[2.2.2]辛烷X；

其中X表示可藥用一價酸或多價酸的陰離子，