[發明專利]4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶的新晶體形式

無效

• 申請號: 200980140318.7
• 申請日: 2009-08-11
• 公開（公告）號: CN102176910A
• 公開（公告）日: 2011-09-07
• 發明（設計）人: 漢斯.阿斯特羅姆;亞歷山大.米尼迪斯;韋羅妮卡.普羅菲爾
• 申請（專利權）人: 阿斯利康(瑞典)有限公司
• 主分類號: A61K31/4439
• 分類號: A61K31/4439;C07D413/14;A61K31/4196;A61K31/422;A61P1/00;A61P1/04;A61P23/02;A61P25/08;A61P25/22;C07D249/08;C07D261/08
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 陳桉

技術領域

本發明涉及具有意想不到有利特征的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶的新晶體形式。此外，本發明還涉及所述的新晶體形式預防或治療mGluR5受體介導的障礙例如精神障礙、神經障礙或胃腸道障礙的用途。本發明還提供含有所述的新晶體形式的藥物組合物，以及制備所述的新晶體形式的方法。

背景技術

在WO2007/040982中描述了化合物4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶。

附圖說明

圖1為4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶變化形式(modification)A的X射線粉末衍射圖。

發明內容

出人意料地發現，4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶能夠以新晶體形式存在，所述的新晶體形式具有意想不到的有利特征。在下文中將第一次描述新晶體形式稱作4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶變化形式A。所述新晶體形式可通過其X射線粉末衍射圖特別是為的d-間隔值表征。

因此，本發明的目的是提供中性形式的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶的晶體形式，其具有有益性質。

發明內容

本發明的一個方面提供4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶變化形式A。

4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶變化形式A的特征在于提供以下X射線粉末衍射圖，所述衍射圖呈現出基本上具有以下d-值(d-值：晶格中連續平行hkl平面之間的間隔)的主要峰：

已經從4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶變化形式A的衍射圖中摘取了峰(用由Bragg公式計算的d-值和強度確認)。僅列表顯示最具特征的、顯著的、清晰的和/或可重現的主要峰(忽略多個弱峰。僅列出至多35°2θ的峰)，但可使用常規方法從所述衍射圖中摘取其它峰。對于大多數情況，這些可重現的并在誤差范圍(error?limit)內的主要峰的存在足以證實所述晶體變化形式的存在。

進一步通過基本上如圖1所示的X射線粉末衍射圖表征4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶變化形式A。

4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶變化形式A為晶體形式，其呈現出優于無定形形式的有益性質，例如增加的化學和物理穩定性、較低吸濕性、較高純度、較好收率和制備及后處理過程中改進的操作性能(handling?property)。

可在單一溶劑或溶劑的混合物中使4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶變化形式A(即本發明化合物)結晶。

可在用適當的本發明的結晶化合物晶體引晶和/或不引晶的情況下引發和/或實現結晶。

可從以下形式開始實現本發明化合物的結晶：純的無定形形式或無定形形式的漿液，或任意形式的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶的純鹽或任意形式的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶的鹽的漿液，或任意形式的混合物。

在本發明一個實施方案中，用乙腈結晶時得到4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶變化形式A。