[發(fā)明專利](羥烷基)吡咯衍生物的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200980139822.5
• 申請日: 2009-10-07
• 公開（公告）號(hào): CN102186817B
• 公開（公告）日: 2017-05-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 約翰·娜斯;馬修·威廉姆斯;拉尤·莫漢;理查德·馬丁;王鐵林;青木一真;鶴岡弘幸;林法幸;本間剛
• 申請（專利權(quán)）人: ?？巳Ｋ构煞萦邢薰?/a>;第一三共株式會(huì)社
• 主分類號(hào): C07D207/34
• 分類號(hào): C07D207/34;A61K31/40;A61P9/00
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務(wù)所11494
• 代理人: 封新琴

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求享有申請日為2008年10月8日的美國臨時(shí)申請第61/103,715號(hào)的優(yōu)先權(quán)，其通過引用并入于此。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及(羥烷基)吡咯衍生物、其阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和作為預(yù)防或治療藥物的該類化合物以及它們在預(yù)防或治療高血壓、心絞痛、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、充血性心力衰竭、腎病包括糖尿病性腎病、動(dòng)脈硬化、腦梗塞、肝纖維化及原發(fā)性醛固酮過多癥中的應(yīng)用，其具有特別的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗功效。

背景技術(shù)

已知鹽皮質(zhì)激素受體(MR)(醛固酮受體)在控制體內(nèi)電解平衡和血壓中起重要作用(例如，Advances in Physiology Education，26(1)：8-20(2002))，并已知具有類固醇結(jié)構(gòu)的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，如安體舒通和依普利酮在治療高血壓和心力衰竭中是有用的。

高血壓不僅是心腦血管、心臟和腎臟疾病發(fā)生發(fā)展的主要原因，而且是其它機(jī)制誘發(fā)疾病發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)因素，如動(dòng)脈粥樣硬化、心血管疾病、缺血性心臟病、糖尿病、糖尿病性腎病、慢性腎小球腎炎和多囊性腎臟疾病(J.Am.Soc.Nephrol.，14：2395-2401(2003))。

關(guān)于腎功能衰竭，與慢性心臟衰竭的情況一樣，許多臨床試驗(yàn)已確定用ACE抑制劑中斷RAAS系統(tǒng)級聯(lián)在限制腎臟疾病中是有益的(Am.J.Kid.Dis.，37(4)：677-688(2001)。

進(jìn)一步的研究已證實(shí)，醛固酮拮抗劑可以減輕一般觀察到的在發(fā)展的腎臟疾病中蛋白尿和腎功能損害，且與單獨(dú)ACE抑制劑作用相比，具有進(jìn)一步的治療效果(Hypertension.，31：451-458(1998))。

在此，已知國際公開號(hào)WO 2006/012642中描述了具有非甾體骨架的吡咯衍生物的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑；然而，本發(fā)明的式(I)所示化合物的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體是未知的。

發(fā)明內(nèi)容

為開發(fā)優(yōu)異的心血管疾病預(yù)防藥物或治療藥物，本發(fā)明人對各種(羥烷基)吡咯衍生物的藥理活性進(jìn)行廣泛研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了如式(I)所示化合物的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，并發(fā)現(xiàn)其中一種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體比其它的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體具有極佳的維持鹽皮質(zhì)激素受體拮抗功效(體外活性和體內(nèi)活性)和藥效。此外，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)一種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體在溶解度、口服吸收、血藥濃度、代謝穩(wěn)定性和安全性等方面具有優(yōu)良的性質(zhì)，它作為藥物是有用的，優(yōu)選作為預(yù)防藥物或治療藥物(特別是治療藥物)，適合疾病如高血壓、心絞痛、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、充血性心力衰竭、腎病包括糖尿病性腎病、動(dòng)脈硬化、腦梗塞、纖維化癥、原發(fā)性醛固酮過多癥或心臟病，更適合充血性心力衰竭、腎病包括糖尿病性腎病、高血壓等，特別適合高血壓，特別適合糖尿病性腎病，由此完成了本發(fā)明。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明提供了式(I)所示的化合物(包括其阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，其藥物組合物(包括作為預(yù)防或治療藥物(特別是治療藥物))以及它們在預(yù)防或治療高血壓、心絞痛、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、充血性心力衰竭、腎病包括糖尿病性腎病、動(dòng)脈硬化、腦梗塞、纖維化癥及原發(fā)性醛固酮過多癥或心臟病(更適合充血性心力衰竭，腎病，包括糖尿病性腎病和高血壓；特別適合高血壓)中的應(yīng)用，其具有極佳的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗功效。優(yōu)選的化合物/組合物包括與其它的具有所述結(jié)構(gòu)的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體相比，具有優(yōu)異的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑活性的本發(fā)明化合物的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。

即，本發(fā)明提供：

(1)：以下式(I)所示的化合物：

其氮氧化物；非對映體、消旋體或其非對映體中富集的化合物；阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的等量混合物或前述的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體中富集的化合物；或任一前述的可藥用鹽，其中，

R¹代表C1-C3烷基；

R²代表2-羥基-C4-C6烷基；

R³代表鹵代基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵代-C1-C3烷基或鹵代-C1-C3烷氧基；

R⁴代表氫原子、鹵代基或C1-C3烷基；

R⁵代表C1-C3烷基；以及

R⁶代表氫原子、鹵代基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。

此外，包括下述

(2)：式(I)所示化合物的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體；