[發明專利]抑制與FGFR4相關的癌細胞侵襲的材料和方法

無效

• 申請號: 200980139683.6
• 申請日: 2009-09-02
• 公開（公告）號: CN102224170A
• 公開（公告）日: 2011-10-19
• 發明（設計）人: 卡里·阿里塔羅;凱撒·萊迪;約瑪·科斯基-奧佳;安娜瑪麗·阿里塔羅
• 申請（專利權）人: 利琴蒂亞有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;A61K39/395;C12N15/12;C12N15/63;C12N5/20;A61K38/10;A61P35/00
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219
• 代理人: 張穎;樊衛民

與相關申請的交叉參考

本申請要求2008年9月3日提交的美國臨時專利申請No.61/093,925和2009年3月2日提交的美國臨時專利申請No.61/156,634的優先權。

技術領域

總的來說，本發明涉及癌癥治療，還涉及與成纖維細胞生長因子受體-4(FGFR4)結合的抗體和抗體片段及其使用，以及包含它們的組合療法。

發明背景

腫瘤細胞侵襲在癌癥病理發生中扮演重要角色。癌細胞穿過底層基底膜的侵入以及向遠處器官的轉移，被認為是癌發生和癌擴散中的限速步驟。在這些過程中，腫瘤細胞依靠細胞表面上的定向蛋白水解活性穿過基底膜屏障，并侵入富含膠原蛋白或纖維蛋白的間質和臨時基質(temporary?matrixes)并在其中生長。繼發腫瘤在身體遠處區域的形成使治療選擇復雜化，并經常在癌癥患者中產生不良臨床結果。

當前的癌癥治療策略聚焦于通過促凋亡、抗增殖和抗血管生成療法阻斷腫瘤生長。例如，已經提出生長因子受體例如成纖維細胞生長因子受體作為抑制增殖的可能的靶。參見例如St.Bernard等，Endocrinology，146(3)：1145-1153(2005)。生長因子受體信號傳導的可能調節物包括例如小分子、失活配體和抗體。Kwabi-Addo等，Endocrine-Related?Cancer，11：709-724(2004)。例如，Chen等，Hybridoma，24(3)：152-159(2005)，據稱鑒定了與人類乳腺癌腫瘤細胞系上的FGFR4結合的抗體。但是，抑制腫瘤侵襲的嘗試還沒有成功。因此，開發靶向細胞侵襲的新的干預方法，對于更有效的癌癥治療來說是極為重要的。

發明概述

總的來說，本發明涉及可用于治療腫瘤性疾病例如癌癥的的材料，包括抗體物質、核酸、多肽和組合物。本發明還涉及使用這些材料的方法，包括治療方法、醫療應用和制造藥物組合物的應用。本發明還涉及用于篩選新療法和新組合療法的工具。

本發明提供了分離的抗體或抗體片段，其(i)與哺乳動物細胞表達的成纖維細胞生長因子受體-4(FGFR4)的細胞外表位結合，并且(ii)抑制癌細胞侵襲。此外，本發明提供了單克隆抗體F90-10C5，以及包含單克隆抗體F90-10C5的一個或多個、優選所有互補決定區(CDR)并與哺乳動物細胞中表達的FGFR4的細胞外表位結合的分離的抗體、抗體片段或多肽。另一方面，本發明提供了與FGFR4被單克隆抗體F90-10C5結合的表位相結合的分離的抗體例如單克隆抗體或其片段。抗體所識別的FGFR4可以包含FGFR4?G388蛋白或FGFR4?R388變體的氨基酸序列。包含抗體、其片段或多肽并任選與其他治療物和/或可藥用載體、賦形劑、佐劑等組合的組合物，也包括在本發明中。

本發明還提供了用于制造所要求權利的抗體或其片段的材料和方法。例如，本發明提供了編碼本發明的抗體或其片段的分離的多核苷酸、包含該多核苷酸的載體、包含該多核苷酸或載體的分離的宿主細胞以及雜交瘤。本發明還提供了分離的多核苷酸，其包含編碼選自抗體重鏈可變區和抗體輕鏈可變區的至少一個氨基酸序列的核苷酸序列。重鏈可變區和輕鏈可變區包含與單克隆抗體F90-10C5的互補決定區(CDR)相同的CDR。本發明還提供了鑒定抗體或抗體片段的方法。方法包含獲得與FGFR4結合的一個或多個抗體或抗體片段；在腫瘤細胞侵襲力分析中篩選抗體或抗體片段；以及鑒定在所述分析中將侵襲力抑制至少50％的抗體。

本發明還包括使用本發明的抗體或其片段的方法。例如，提供了調節癌細胞的侵襲、向內生長或轉移的方法。方法包含將癌細胞群體與含有本發明的抗體或其片段的組合物相接觸，所述組合物的量能夠有效調節癌細胞的侵襲、向內生長(ingrowth)或轉移。方法可以在體內進行，這種情況下癌細胞是在哺乳動物對象中，并且接觸步驟包含向哺乳動物對象給藥組合物。