[發明專利]制備喹諾酮類化合物的工藝

有效

• 申請號: 200980138280.X
• 申請日: 2009-09-23
• 公開（公告）號: CN102164912A
• 公開（公告）日: 2011-08-24
• 發明（設計）人: 羅杰·漢塞爾曼;馬克斯韋爾·M·里夫;格雷厄姆·約翰遜
• 申請（專利權）人: RIB-X制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07D401/04;C07D401/02;C07D215/56;A61K31/47;A61K31/495;A61P33/02
• 代理公司: 上海天翔知識產權代理有限公司 31224
• 代理人: 劉粉寶

1.一種制備喹諾酮化合物的工藝，包括以下步驟：將脫氯喹諾酮化合物或者其藥學上可接受的鹽或酯與氯化劑和酸進行反應，其中，生成了基于喹諾酮的面積百分比的低于約0.40％的二聚物雜質。

2.根據權利要求1所述的工藝，其中所述喹諾酮化合物為1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或者其藥學上可接受的鹽或酯，以及所述脫氯喹諾酮化合物為1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-7-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或者其藥學上可接受的鹽或酯。

3.根據權利要求2所述的工藝，其中所述二聚物雜質為1-氨基-3-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-2-丙醇-二(N，N’-喹諾酮羧酸)，或者其藥學上可接受的鹽或酯。

4.根據權利要求1至3任一項所述的工藝，其中所述氯化劑為N-氯代琥珀酰亞胺。

5.根據權利要求1至4任一項所述的工藝，其中所述酸選自硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、p-對甲苯磺酸或高氯酸，以及其混合物。

6.根據權利要求1至5任一項所述的工藝，其中所述酸為硫酸。

7.根據權利要求1至6任一項所述的工藝，其中所述反應是在約0℃至約30℃的溫度范圍內進行。

8.根據權利要求1至7任一項所述的工藝，其中所述反應是在約15℃至約25℃的溫度范圍內進行。

9.根據權利要求1至7任一項所述的工藝，其中所述反應是在約13℃至約21℃的溫度范圍內進行。

10.根據權利要求1至9任一項所述的工藝，其中N-氯代琥珀酰亞胺與脫氯喹諾酮的摩爾比大于約1。

11.根據權利要求1至10任一項所述的工藝，其中N-氯代琥珀酰亞胺與脫氯喹諾酮的摩爾比為約1.05至約1.2。

12.根據權利要求1至10任一項所述的工藝，其中N-氯代琥珀酰亞胺與脫氯喹諾酮的摩爾比為約1.04至約1.07。

13.根據權利要求1至12任一項所述的工藝，其中硫酸與脫氯喹諾酮的摩爾比為約0.005至約0.05。

14.根據權利要求1至13任一項所述的工藝，其中硫酸與脫氯喹諾酮的摩爾比為約0.007至約0.02。

15.根據權利要求1至13任一項所述的工藝，其中硫酸與脫氯喹諾酮的摩爾比為約0.008至約0.012。

16.根據權利要求1至15任一項所述的工藝將乙酸酯用作溶劑。

17.根據權利要求16所述的工藝，其中所述乙酸酯選自乙酸甲酯、乙酸乙酯以及其混合物。

18.根據權利要求16所述的工藝，其中所述乙酸酯為乙酸甲酯。

19.根據權利要求1至18任一項所述的工藝，還包括以下步驟：將喹諾酮化合物與堿進行反應。

20.根據權利要求19所述的工藝，其中所述堿為氫氧化物堿。

21.根據權利要求20所述的工藝，其中所述氫氧化物堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇以及其混合物。

22.根據權利要求21所述的工藝，其中所述氫氧化物堿為氫氧化鉀。

23.根據權利要求19至22任一項所述的工藝，其中將C1-C6醇和水的混合物用作溶劑。

24.根據權利要求23所述的工藝，其中所述的C1-C6醇為異丙醇。

25.根據權利要求1至24任一項所述的工藝，其中所述的工藝為工業規模工藝。

26.一種組合物，其包含具有低于約0.40％的喹諾酮化合物的二聚物雜質的喹諾酮化合物或其鹽或酯。

27.根據權利要求26所述的組合物，其中所述的喹諾酮化合物為1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或者其藥學上可接受的鹽或酯。