[發明專利]制備喹諾酮類化合物的工藝

有效

• 申請號: 200980138280.X
• 申請日: 2009-09-23
• 公開（公告）號: CN102164912A
• 公開（公告）日: 2011-08-24
• 發明（設計）人: 羅杰·漢塞爾曼;馬克斯韋爾·M·里夫;格雷厄姆·約翰遜
• 申請（專利權）人: RIB-X制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07D401/04;C07D401/02;C07D215/56;A61K31/47;A61K31/495;A61P33/02
• 代理公司: 上海天翔知識產權代理有限公司 31224
• 代理人: 劉粉寶

技術領域

本發明涉及抗感染化合物的合成領域。特別地，本發明涉及用作抗感染試劑的喹諾酮(quinolone)類化合物的合成。本發明包括一種制備喹諾酮化合物的工藝，其中，產生的喹諾酮二聚物雜質低于約0.40％。

背景技術

從本世紀20年代發現青霉素以及40年代發現鏈霉素以來，已經發現或者專門研制了多種用作抗菌劑的新藥。人們曾經相信，使用這類治療試劑能夠完全控制或者根除傳染性疾病。已經形成了革蘭氏陽性菌的耐藥菌株，例如，抗甲氧西林的葡萄球菌、抗青霉素的鏈球菌以及抗萬古霉素的腸球菌，這可能會給感染了此類抗藥性細菌的患者帶來嚴重或者致命的結果。已經形成了對大環內脂類抗菌素(例如，基于14-16員環的內酯環的抗菌素)具有抗性的細菌。同樣地，已鑒定出革蘭氏陰性菌的抗藥性菌株，例如流感嗜血桿菌(H.influenzae)和卡他莫拉菌(M.catarrhalis)，參見F.D.Lowry，″Antimicrobial?Resistance：The?Example?of?Staphylococcus?aureus，″J.Clin.Invest.，2003，7/7(9)，1265-1273；and?Gold，H.S.和Moellering，R.C.，Jr.，″Antimicrobial-Drug?Resistance，″N.Engl.J.Med，1996，335，1445-53。

盡管存在抗生素耐藥性不斷增強這一問題，但自從美國于2000年批準了含惡唑烷酮(oxazolidinone)環的抗生素N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-methyl?acetamide，也被稱為利奈唑胺(linezolid)并以商標名Zyvox(見化合物A)進行銷售以來，還沒有開發出新的用于臨床應用的主要類別的抗生素，參見R.C.Moellering，Jr.，″Linezolid：The?First?Oxazolidinone?Antimicrobial，″Annals?of?Internal?Medicine，2003，735(2)，135-142。

利奈唑胺被批準用于具有抗革蘭氏陽性有機體的活性的抗菌劑。遺憾的是，已經有報道發現了抗利奈唑胺的有機體菌屬，參見Tsiodras?et?al.，Lancet，2001，358，207；Gonzales?et?al.，Lancet，2001，357，1?179；Zurenko?et?al.，Proceedings?Of?The?39th?Annual?lnterscience?Conference?On?Antibacterial?Agents和Chemotherapy(ICAAC)；San?Francisco，CA，USA，(September?26-29，1999)。

盡管有上述描述，但現在仍需要開發新型抗感染劑以及其制備方法。

附圖說明

圖1示出了乙酸乙酯(EtOAc)為溶劑時，二聚物雜質4的數量的預測分析器。該圖是基于實驗的初步設計。每幅圖的中線示出了預測值，以及中線兩側的兩條線表示了大約±95％的置信度。水平虛線預示在0.235094％下的二聚物4的水平。垂直虛線預示17℃時在1.05等量N-氯代琥珀酰亞胺(NCS)、硫酸的摩爾百分率為3.5、溶劑中水含量為0.05％以及NCS的添加速率為每分鐘0.1體積時的變量。上述語句中指明的95％的置信限的值為±0.040991。

圖2示出了H₂SO₄和時間對二聚物雜質4的水平的影響。

圖3示出了對于DoE穩健度(即第二實驗設計)的二聚物雜質4的數量在預測分析器中的最壞情形。每幅圖的中線示出了預測值，并且中線兩側的兩條線表示了大約±95％的置信度。水平的虛線表示0.1045％下的二聚物4的水平。垂直的虛線表示了在21℃時，1.04等量N-氯代琥珀酰亞胺(NCS)、硫酸的摩爾百分率為0.8以及30分鐘的NCS的添加速率時的變量。上述語句中指明的95％的置信度的值為±0.009339。

圖4示出了初步實驗設計的實驗表格。

圖5a示出了圖4中初步實驗設計的預測圖的實際情況。

圖5b示出了圖4中初步實驗設計的擬合總結(summary?of?fit)。

圖5c示出了圖4中初步實驗設計的方差分析。

圖5d示出了圖4中初步實驗設計的參數估計。