[發明專利]肽化合物及其制備方法

無效

• 申請號: 200980138106.5
• 申請日: 2009-09-18
• 公開（公告）號: CN102164947A
• 公開（公告）日: 2011-08-24
• 發明（設計）人: 織井亮毅;北山理乙;山中敏夫;奧田真也;柴崎充至
• 申請（專利權）人: 安斯泰來制藥有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;A61K38/00;A61P31/14;C07K7/64
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 盧曼;高旭軼

技術領域

本發明涉及作為藥物組合物(尤其是作為丙型肝炎病毒復制子的RNA復制的抑制劑已知的丙型肝炎病毒(HCV)治療用藥物組合物)的有效成分有用的環肽化合物的制備方法、在該環肽化合物的制備中有用的中間體及其制備方法。

背景技術

已報道下述式(A)的環肽化合物或其鹽，基于抑制丙型肝炎病毒復制子的RNA復制的活性，作為HCV治療用的藥物組合物的有效成分有用(專利文獻1)。

[式中符號參照專利文獻1。]

專利文獻1中公開了式(A)的化合物或其鹽可如下制備：以發酵產物FR901459物質(專利文獻2)為起始原料，經由式(I)的化合物或其鹽來制備。具體而言，經由以下的<1>至<6>的工序。

<1>通過在使FR901459物質或其鹽N-O轉位之后使其開環來進行的式(I)的化合物或其鹽的制備。

<2>通過使蘇氨酸縮合于式(I)的化合物或其鹽的C末端來進行的式(A2-2)的化合物或其鹽的制備。

<3>通過對式(A2-2)的化合物或其鹽進行3次埃德曼(Edman)降解來進行的式(A3)的化合物或其鹽的制備。

<4>通過使二氨基酸(ニアミノ酸)縮合于式(A3)的化合物或其鹽的N末端來進行的式(A4-4)的化合物或其鹽的制備。

<5>通過使式(A4-4)的化合物或其鹽環化來進行的式(A)的化合物或其鹽的制備。

<6>通過還原式(Aa)的化合物或其鹽來進行的式(Ab)的化合物或其鹽的制備。

下面對各工序進行詳細說明。

<1>從式(A1-1)表示的FR901459物質或其鹽來制備式(I)的化合物或其鹽的工序。具體而言，在弱酸性條件下對FR901459物質進行N-O轉位反應，然后對通過氨基的保護得到的式(A1-2)的化合物或其鹽進行水解來制備開環的式(I)的化合物或其鹽。

[式中，Prot⁰是指保護基團。式中的其他符號參照專利文獻1。]

<2>從式(I)的化合物或其鹽制備式(A2-2)的化合物或其鹽的工序。使式(A2-1)的化合物縮合于式(I)的化合物或其鹽，來制備式(A2-2)的化合物或其鹽。

[式中，Prot⁰是指保護基團。其他符號參照專利文獻1。]

<3>從式(A2-2)的化合物或其鹽制備式(A3)的化合物或其鹽的工序。通過對式(A2-2)的化合物或其鹽進行3次埃德曼降解，即，使氨基酸依次從式(A2-2)的化合物或其鹽的N末端脫去，來制備式(A3)的化合物或其鹽。

[式中的符號參照專利文獻1。]

<4>從式(A3)的化合物或其鹽制備式(A4-4)的化合物或其鹽的工序。通過向式(A3)的化合物或其鹽的N末端進行氨基酸的導入和脫保護而得到式(A4-2)的化合物或其鹽，使式(A4-3)的被保護的氨基酸縮合于所述式(A4-2)的化合物或其鹽，來制備式(A4-4)的化合物或其鹽。

[式中，Prot³、Prot⁴均指保護基團。其他符號參照專利文獻1。]

<5>從式(A4-4)的化合物或其鹽制備式(Aa)的化合物或其鹽的工序。將式(A4-4)的化合物或其鹽脫保護之后，進行巨內酰胺化(マクロラクタム化)，由此來制備式(Aa)的化合物或其鹽。

[式中符號參照專利文獻1。]

<6>從式(Aa)的化合物或其鹽制備式(Ab)的化合物或其鹽的工序。通過通常的催化還原來制備式(Ab)的化合物或其鹽。

[式中符號參照專利文獻1。]

當謀求工業規模而按照上述制備方法成比例地擴大(scale-up)式(A)的化合物或其鹽時，成為問題的是，反復進行埃德曼降解的工序。由于存在由埃德曼降解得到的副產物使下一反應復雜化的可能性，所以有必要進行純化。當謀求工業規模而成比例地擴大時，特別優選不進行需要復雜操作的柱色譜。該專利文獻1(例如Prep3)中，經由利用柱色譜純化的工序。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：國際公開WO2007/049803號小冊子

專利文獻2：日本特開平5-271267號小冊子

發明內容