[發明專利]阿利吉侖和氨氯地平的雙層或單層片形式的固定劑量組合

在審

• 申請號: 200980136958.0
• 申請日: 2009-09-22
• 公開（公告）號: CN102159195A
• 公開（公告）日: 2011-08-17
• 發明（設計）人: S·瓦拉扎;R·F·瓦格納;S·維帕貢塔
• 申請（專利權）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生;陳潤杰

本發明涉及藥物口服固定劑量組合，其包含在合適的載體中的作為活性成分的口服活性腎素抑制劑阿利吉侖(Aliskiren)或其可藥用鹽以及鈣通道阻斷劑(CCB)氨氯地平(Amlodipine)或其可藥用鹽。具體地講，本發明提供了包含阿利吉侖半富馬酸鹽以及氨氯地平苯磺酸鹽的蓋侖制劑。本發明也涉及所述蓋侖制劑的制備方法和其用作藥物的用途。

從腎臟釋放的腎素在循環中裂解血管緊張素原，形成十肽的血管緊張素I。然后它在肺、腎和其他器官中被血管緊張素轉化酶裂解，形成八肽血管緊張素II。該八肽既可以直接通過動脈血管收縮升高血壓，又可以通過從腎上腺釋放鈉離子儲留激素醛固酮而間接升高血壓，伴隨細胞外液體積的增加。腎素的酶活性的抑制劑導致血管緊張素I形成的減少。結果產生了較少量的血管緊張素II。該活性肽類激素濃度的降低是例如腎素抑制劑的抗高血壓作用的直接原因。因此，可以將腎素抑制劑或其鹽用作例如抗高血壓藥或用于治療充血性心力衰竭。

無論年齡、性別或種族如何，已知腎素抑制劑阿利吉侖、特別是其半富馬酸鹽在降低血壓的治療中是有效的，并且也耐受良好。游離堿形式的阿利吉侖如下式所示：

其化學命名為2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羥基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺。如上所述，最優選的是具體在EP?678503A中以實施例83公開的其半富馬酸鹽。

氨氯地平是已知的鈣通道阻斷劑(CCB)，其與阿利吉侖的組合記載于例如WO02/40007中。

阿利吉侖是一種由于其物理化學性質而難以制成劑型的藥物，并且通常難以用可靠和穩定的方式制備片劑形式的口服制劑。例如，阿利吉侖具有針狀的結晶習性，其對藥物的堆積性質、例如流動性能和堆密度有負面影響。藥物的壓縮性差，這導致微弱的顆粒間結合，并且在壓力下發生多晶型的改變。阿利吉侖具有強彈性的組分，這也導致顆粒間結合的減弱。藥品質量的變化對片劑的加工性能，例如粒度分布、堆密度、流動性、濕潤性、表面積和粘結趨勢產生影響。而且，阿利吉侖是高吸濕性的。在與水接觸或除去水之后，藥物多晶型轉變為無定形態，其與晶態相比表現出較差的穩定性。此外，在高劑量阿利吉侖或其可藥用鹽(每片多達300mg游離堿)的特定情況下，需要高載藥量，以便達到合理的片劑大小。

這些障礙的組合使得標準片劑的制備過程非常困難。阿利吉侖的固體口服劑型記載于W02005/089729中。

通過口服途徑施用藥劑是優選的，由于其允許患者自助施用。一般而言，使用某些活性成分開發口服固定劑量組合制劑是有挑戰性的。當配制口服固定劑量組合時，提供與相同活性成分的相應自由劑量組合生物等效的方便患者的劑型是有益的，以便節省開發固定劑量組合的時間和成本。開發與自由劑量組合生物等效的固定劑量組合，由于來自于尋求組合的藥物的藥代動力學和藥學性質的多種困難而具有挑戰性。

由于上述的原因，當阿利吉侖與其他治療劑、特別是氨氯地平組合使用時，可能加強了阿利吉侖所碰到的以可靠和穩定方式制備片劑形式口服制劑時的困難。

阿利吉侖、特別是阿利吉侖的半富馬酸鹽與氨氯地平苯磺酸鹽的穩定制劑的制備具有挑戰性。例如，已經發現，由于富馬酸與任一種活性成分之間的Michael加成反應，故可以形成降解產物。例如，特別是在升高的溫度和/或濕度條件下，Michael加成降解產物可由阿利吉侖與富馬酸之間的反應形成和/或Michael加成降解產物可由氨氯地平與富馬酸之間的反應形成。此外，已經發現，在醇、特別是用于通過濕法制粒制備制劑的醇如乙醇或異丙醇存在下，氨氯地平苯磺酸鹽可與該醇反應以形成磺酸酯衍生物，例如苯磺酸乙酯或苯磺酸異丙酯。所有這些可能的副反應使所述制劑的制備變得非常困難且具有挑戰性。

在氨氯地平和/或阿利吉侖的治療劑量高的情況下，當兩種藥物組合時，非常希望賦形劑的量保持在最低量從而避免過大的制劑。盡管事實如此，但是制劑應該仍符合所有上述要求。

因此，需要研發克服了上述當與氨氯地平一起配制時與阿利吉侖的性質相關的問題的合適和穩定的蓋侖制劑。

令人驚訝地發現：需要兩種活性成分的某一溶出曲線，以獲得組合的穩定的蓋侖制劑，其優選與兩種活性成分的自由組合生物等效，或接近達到生物等效。根據各活性成分的溶解度和吸收性質，人們不可能預期到溶出曲線在達到生物等效性中起關鍵性作用。

本發明涉及藥物口服固定劑量組合，包含：

a)治療有效量的阿利吉侖或其可藥用鹽，