[發明專利]制備西那卡塞的方法

有效

• 申請號: 200980136709.1
• 申請日: 2009-10-16
• 公開（公告）號: CN102159533A
• 公開（公告）日: 2011-08-17
• 發明（設計）人: N·卡托齊;J·福萊托;M·福卡托;R·焦瓦內蒂;G·索里亞托;M·韋爾齊尼
• 申請（專利權）人: ZACH系統股份公司
• 主分類號: C07C209/68
• 分類號: C07C209/68;C07C209/70;C07C211/30;C07C215/30;C07C225/16
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 周海燕

本發明涉及一種制備活性成分西那卡塞、其中間體及其藥學可接受的鹽，特別是鹽酸鹽的方法。

西那卡塞(CNC)，即式(I)的N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)-苯基]丙-1-胺

在治療中以鹽酸鹽形式使用。

西那卡塞的鹽酸鹽(CNC.HCl)，在歐盟的商品名為MIMPARA^TM，是一種通過激活鈣受體而減少甲狀旁腺激素分泌的擬鈣藥物。

MIMPARA^TM被批準用于在患慢性腎臟疾病且接受透析的患者中治療繼發性甲狀旁腺機能亢進(SHPT)，并用于在臨床上不適合或禁止切除甲狀旁腺的患者中治療原發性甲狀旁腺機能亢進(PHPT)。

US專利6,011,068披露了一類芳烷基胺，一般包含西那卡塞及其鹽。

US專利6,211,244具體描述了作為化合物22J的西那卡塞或其藥學可接受的鹽或復合物。US專利6,211,244也披露了通過還原胺化途徑制備具有與西那卡塞類似結構的鈣受體激活性分子的合成方法，包括將適當的芳香醛或酮與適當的芳香胺縮合，然后用氰基硼氫化鈉(NaBH₃CN)或三乙酰氧硼氫化鈉還原，或者包括在氫化二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)介導下，將芳香胺與芳基腈縮合，然后用氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉還原該中間體鋁-亞胺復合物。在US專利5,504,253中一般性地描述了在氫化二異丁基氫化鋁存在下腈與伯胺或仲胺縮合以形成相應的亞胺的方法。

在Drugs?of?the?Future?2002，27(9)，831-836，(2002)的合成路線1中描述了西那卡塞的制備，如下列合成路線1所述，包括通過四異丙氧鈦(Ti(O-i-Pr)₄)使1(R)-(1-萘基)乙胺(R-NEA)與3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醛反應，得到相應的亞胺，最后在乙醇中用氰基硼氫化鈉還原：

合成路線1

Tetrahedron?letters，(45)，8355-8358，(2004)footnote?12，如下列合成路線2所述，描述了原料3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醛的制備，包括還原3-(三氟甲基)肉桂酸為相應的醇，然后氧化，得到需要的醛：

合成路線2

根據Synthetic?Communications，38：1512-1517(2008)，西那卡塞的上述合成包括，使用反應試劑例如Ti(O-i-Pr)₄和DIBAL-H，它們必須以大體積操作，因為西那卡塞必須以商業規模制備，而對大規模的這種對濕敏感且易燃試劑的操作使得該合成更為緊張。

國際專利申請WO?2008/035212描述了制備3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醛的可替代方法，包括氧化3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-1-醇。

US專利7,250,533披露了另一種制備西那卡塞的方法，根據下列合成路線3，包括將3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醇的羥基部分轉化為良好的離去基團，將所得化合物與(R)-(1-萘基)乙胺優選在堿存在下混合：

合成路線3

根據US專利7,294,735，在如上述US專利7,250,533所述的西那卡塞的合成期間使用不同的溶劑，可以形成不同量的氨基甲酸鹽。US專利7,294,735披露了一種制備鹽酸西那卡塞的方法，通過色譜法測定，所述鹽酸西那卡塞包含約0.03％面積-約0.15％面積的氨基甲酸西那卡塞，該方法包括步驟(a)將通過色譜法測定包含約3％面積-約6％面積的氨基甲酸西那卡塞的西那卡塞溶于丙酮、直鏈或支鏈C_2-8醚或它們的混合物或它們與水的混合物；(b)加入氯化氫，得到沉淀；和(c)回收鹽酸西那卡塞。

US專利申請2007/259964提供了一種制備西那卡塞的方法，根據下列合成路線4，包括還原3-(三氟甲基)肉桂酸，得到3-(3-三氟甲基苯基)-丙酸，任選將3-(3-三氟甲基苯基)-丙酸轉化為適當的酸衍生物，并將3-(3-三氟甲基苯基)-丙酸或在其他情況下為所述衍生物與(R)-(1-萘基)乙胺混合，得到(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺，還原(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺為西那卡塞：

合成路線4