[發明專利]制備[1S-[1α,2α,3β(1S*，2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-二氟苯基)-環丙氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙氧基)環戊烷-1,2-二醇的方法及其中間體

無效

• 申請號: 200980135932.4
• 申請日: 2009-09-08
• 公開（公告）號: CN102149716A
• 公開（公告）日: 2011-08-10
• 發明（設計）人: R·奧夫登布拉滕;M·H·博林;H·赫爾斯特倫;P·W·約翰松;U·G·拉松;M·雷克納格爾;A·維斯
• 申請（專利權）人: 阿斯利康(瑞典)有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D317/44;C07D405/04;C07D405/12
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 劉辛;李連濤

發明領域

本發明針對制備[1S-[1α，2α，3β(1S^*，2R^*)，5β]]-3-[7-[2-(3，4-二氟苯基)-環丙氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙氧基)環戊烷-1，2-二醇的方法及用于所述方法中的中間體。

發明背景

業已發現腺苷5’-二磷酸鹽(ADP)是血栓形成的關鍵調節劑。ADP誘導的血小板凝集由位于該血小板膜上的P2Y12受體亞型介導。這種P2Y12受體(也稱為P_2T、P2Y_ADP或P2T_AC)是主要與介導血小板活化/凝集有關的G-蛋白偶聯受體。

WO99/05143總地公開了具有P_2T(也稱為P2Y₁₂、P2Y_ADP或P2T_AC)拮抗劑活性的一系列的三唑并[4，5-d]嘧啶化合物。最近，已對一類新的直接(非前藥)P_2T受體拮抗劑進行描述，所述拮抗劑相對其它抗血栓劑提供了顯著的改進。國際專利申請WO00/34283公開了新型的“直接”P_2T受體拮抗劑，包括式(I)化合物。WO01/92262公開了所述式(I)化合物的晶體和無定形形式。

WO01/92263公開了制備[1S-[1α，2α，3β(1S^*，2R^*)，5β]]-3-[7-[2-(3，4-二氟苯基)-環丙氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙氧基)環戊烷-1，2-二醇(或者稱為(1S，2S，3R，5S)-3-[7-{[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環丙基]氨基}-5-(丙基硫烷基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙氧基)-1，2-環戊二醇)的方法。

本發明提供了制備式(I)化合物的改進方法。具體而言，與現有方法相比，本發明的方法提供了式(I)化合物的改進產率及改進的工藝效率和更高純度的式(III)化合物。不經過重結晶而獲得高質量的式(I)化合物。

發明概述

本發明提供一種制備式(I)化合物的方法：

包括：

(a)使式(II)化合物

與草酸或二苯甲?；?L-酒石酸反應以形成所述式(II)化合物的草酸鹽或二苯甲酰基-L-酒石酸鹽；和

(b)使所得式(II)化合物的鹽與式(VI)化合物

在叔胺存在下、在80°-115℃、在氧濃度低于2.0％體積下反應以獲得式(III)化合物

并分離晶體形式的式(III)化合物；

和

(c)使所得式(III)化合物和乙酸與亞硝酸鈉在0℃-40℃之間反應以獲得式(IV)化合物

和

(d)使式(IV)化合物與式(VII)化合物在等于或低于40℃的溫度下反應

以獲得式(V)化合物

和

(e)在兩相系統中采用在甲醇中的鹽酸水溶液使式(V)化合物脫保護以獲得所述式(I)的化合物。

所述式(II)的化合物可按照WO?01/92263?A1中所述制備。

所述式(VI)的化合物可按照WO?2005/095358?A2中所述制備。4，6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶也可采用EP?0931053、EP?0842920中描述的方法或采用不同于鉑/釩組合催化劑、用于芳族硝基還原的其它類型的試劑系統(如例如R.Larock?Comprehensive?Organic?Transformations，ISBN?0-89573-710-8，VCH?Publishers?Inc.，1989，第411頁中所述)還原成式(VI)的化合物。

在一個實施方案中，步驟(a)在乙醇或水與乙醇的混合物中進行。在一個實施方案中，將所述混合物加熱到約40-70℃。在一個實施方案中，將草酸加入所述式(II)化合物中并將所述混合物加熱到約60-70℃，然后在1-3小時內加入乙酸異丙酯，在將所形成的漿料冷卻到約20-30℃，持續約1-3小時。在一個實施方案中，在進一步反應之前將沉淀的固體分離。