[發明專利]制備[1S-[1α,2α,3β(1S*，2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-二氟苯基)-環丙氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙氧基)環戊烷-1,2-二醇的方法及其中間體

無效

• 申請號: 200980135932.4
• 申請日: 2009-09-08
• 公開（公告）號: CN102149716A
• 公開（公告）日: 2011-08-10
• 發明（設計）人: R·奧夫登布拉滕;M·H·博林;H·赫爾斯特倫;P·W·約翰松;U·G·拉松;M·雷克納格爾;A·維斯
• 申請（專利權）人: 阿斯利康(瑞典)有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D317/44;C07D405/04;C07D405/12
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 劉辛;李連濤

1.制備式(I)化合物的方法

包括：

(a)使式(II)化合物

與草酸或二苯甲酰基-L-酒石酸反應以形成所述式(II)化合物的草酸鹽或二苯甲?；?L-酒石酸鹽；和

(b)使所述式(II)化合物的鹽與式(VI)化合物

在叔胺存在下、在80°-115℃、在氧濃度低于2.0％體積下反應以獲得式(III)化合物

并分離晶體形式的式(III)化合物；

和

(c)使該式(III)化合物與乙酸和亞硝酸鈉在0℃-40℃反應以獲得式(IV)化合物

和

(d)使該式(IV)化合物與式(VII)化合物在等于或低于40℃的溫度下反應

以獲得式(V)化合物

和

(e)在兩相系統中采用在甲醇中的鹽酸水溶液使該式(V)化合物脫保護以獲得所述(I)式化合物。

2.根據權利要求1所述的方法，其中步驟(a)在乙醇或水與乙醇的混合物中進行。

3.根據權利要求1或2所述的方法，其中使所述式(II)化合物與草酸反應。

4.根據權利要求3所述的方法，其中步驟(a)中將乙酸異丙酯加入反應混合物中。

5.根據權利要求1或2所述的方法，其中使所述式(II)化合物與二苯甲?；?L-酒石酸反應。

6.根據權利要求1-5中任一項所述的方法，其中步驟(b)中過量投入所述式(VI)化合物。

7.根據權利要求6所述的方法，其中步驟(b)中所用的叔胺為三乙胺。

8.根據權利要求1-7中任一項所述的方法，其中步驟(b)中的氧濃度低于1.0％體積。

9.根據權利要求8所述的方法，其中步驟(b)中的氧濃度低于0.5％體積。

10.根據權利要求1-9中任一項所述的方法，其中步驟(b)中所用的溶劑為乙醇、異丙醇或乙二醇。

11.根據權利要求10所述的方法，其中步驟(b)中所用的溶劑為乙二醇。

12.根據權利要求1-11中任一項所述的方法，其中步驟(c)在20℃-30℃下進行。

13.根據權利要求1-12中任一項所述的方法，其中步驟(c)的產物不經過分離而用于下一反應步驟。

14.根據權利要求1-13中任一項所述的方法，其中步驟(d)中以保持反應溫度等于或低于30℃的速度將式(VII)化合物加入反應混合物中。

15.制備式(II)化合物的草酸鹽或二苯甲?；?L-酒石酸鹽的方法

其中使式(II)化合物與草酸或二苯甲酰基-L-酒石酸反應以形成所述草酸鹽或二苯甲酰基-L-酒石酸鹽。

16.制備式(III)化合物的方法，其中使式(II)化合物的草酸鹽或二苯甲酰基-L-酒石酸鹽

與式(VI)化合物

在叔胺存在下、在80°-115℃、在氧濃度低于2.0％體積下反應以獲得式(III)化合物

并分離晶體形式的式(III)化合物。

17.制備式(IV)化合物的方法，其中式(III)化合物

與乙酸和亞硝酸鈉在0℃-40℃反應以獲得所述式(IV)化合物

18.制備式(V)化合物的方法，其中式(IV)化合物

與式(VII)化合物在等于或低于40℃的溫度反應

以獲得所述式(V)化合物

19.選自所述式(II)化合物的草酸鹽或二苯甲酰基-L-酒石酸鹽的化合物