[發明專利]螯合兩親聚合物

有效

• 申請號: 200980135369.0
• 申請日: 2009-09-08
• 公開（公告）號: CN102149371A
• 公開（公告）日: 2011-08-10
• 發明（設計）人: H·格魯爾;A·德夫里斯;S·蘭格雷斯;J·盧布;E·M·G·奧森斯庫斯特斯
• 申請（專利權）人: 皇家飛利浦電子股份有限公司
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/48;A61K49/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 周鐵;劉鵬

技術領域

本發明涉及兩親聚合物(amphiphilic?polymers)以及由其制得的適合用做成像對比劑(contrast?agents)的納米載體(nanocarriers)如聚合物囊泡(polymersomes)。具體地，本發明涉及用于磁共振成像(MRI)的T₁和/或T₂對比劑、單光子發射計算機斷層成像(Single?Photon?Emission?Computed?Tomography，SPECT)或者正電子發射斷層成像(Positron?Emission?Tomography，PET)中的放射性標記試劑、在(光譜(spectral))計算機斷層成像(Computed?Tomography)(光譜CT)中的高Z元素(high?Z?elements)、以及用于MRI的化學交換飽和轉移(Chemical?Exchange-dependent?Saturation?Transfer，CEST)對比劑。更具體地，本發明涉及基于聚合物囊泡作為藥物載體的圖像引導的藥物遞送。

背景技術

有關其中可結合例如放射性核素或者MR活性金屬的兩親材料的背景參考文獻是例如V.Torchilin，Chemtech?1999，第29卷，第11期，27-34。該文章涉及多螯合兩親聚合物。這些主要是基于聚-L-賴氨酸的聚合物，包含具有多個螯合基團的親水性片段以及相對短的、高親脂性的磷脂片段。后者用于將所述聚合物結合到脂質體(liposomes)和膠束(micelles)中。

本發明屬于不同類別的兩親聚合物，即能夠自組裝成聚合物囊泡、膠束或者聚合物穩定化的乳液的那些。這些聚合物通?？梢员幻枋鰹榍抖尉酆衔?，包含至少一個親水性嵌段(A)，優選包含具有大于500克/摩爾分子量的鏈，和至少一個疏水性嵌段(B)，也是聚合物嵌段形式(即不是脂質(lipid))。這些聚合物可以采取嵌段共聚物AB的形式，三嵌段聚合物ABA或者BAB的形式，或者具有末端親水性嵌段和末端疏水性嵌段的任意進一步嵌段聚合物的形式，包括含有具有模糊(ambiguous)溶劑特性(即不親水也不疏水)的鏈(C)的聚合物，例如嵌段三元共聚物ACB。通常，這將意味著嵌段C和嵌段A一起形成新親水性嵌段，或者和嵌段B一起形成新疏水性嵌段。

作為親水性嵌段和疏水性嵌段存在的結果，兩親聚合物具有形成自組裝的結構的能力。最典型的自組裝的結構是在含水環境中形成的膠束和聚合物囊泡。然而，不論哪種情況，取決于它們在其中形成的介質，任一種嵌段(即親水性或者疏水性)都能夠形成內部或者外部。在膠束中，所述內部包含會聚的、向內指向的聚合物鏈，而所述外部包含發散的、向外指向的聚合物鏈。在聚合物囊泡中，自組裝的結構包含圍起空腔的壁。和脂質體類似，所述壁最典型地是在含水介質中通過聚合物雙層(bilayer)形成，疏水性嵌段在雙層內部互相相對指向，而親水性嵌段位于空腔的內部和聚合物囊泡的外表面。

與脂質泡囊(即脂質體)相反，聚合物囊泡化學更穩定，泄漏更少，更不易于和生物膜發生相互作用，并且因為它們較低的臨界聚集濃度而動態程度較低。這些性質導致更少的調理作用(opsonisation)和更長的循環時間。另一方面，脂質體提供成像劑或者靶向部分能夠容易地結合到脂質層中的優點。脂質體也可以很好地用作對比劑，在這種情況下它們提供有例如用于MRI的順磁性標簽或者用于SPECT或者PET的放射性核素。

雖然脂質體提供了非常多樣的途徑，但是一個主要局限是低聚乙二醇化(PEGylation)程度，即提供具有共價連接的聚(乙二醇)的表面。聚乙二醇化是掩飾實體(mask?entities)(如治療蛋白)的一種已知技術，當從人的免疫系統引入人體內時。這被認為是基于較低程度的調理作用，其結果是聚乙二醇化的表面不易于發生巨噬細胞攝取。這用于增加聚乙二醇化的實體的循環時間。對于脂質體和其他實踐上適合的納米載體，因此希望類似地掩飾它們，即提供隱形的、聚乙二醇化的納米載體。

發明內容

提供能夠形成自組裝的結構的兩親聚合物將是有利的，其包含親水性嵌段和疏水性嵌段，其中所述親水性嵌段具有螯合部分(chelating?moiety)作為末端基團。特別地，提供能夠具有可用于成像技術的標簽的免疫系統掩飾的(隱形(stealth))結構將是有利的。

優選地，將希望提供這種材料和甚至更好地促進標簽如金屬離子或者高Z元素、順磁性或放射性標簽的納入。

為了更好地解決上述愿望，本發明提供了螯合兩親聚合物，其能夠自組裝(成聚合物囊泡、膠束或者聚合物穩定化的乳液)。