[發明專利]阿德福韋酯的純化方法

有效

• 申請號: 200980134900.2
• 申請日: 2009-09-10
• 公開（公告）號: CN102143967A
• 公開（公告）日: 2011-08-03
• 發明（設計）人: 趙日煥;尹明植;崔光道;李镕宅;李恃氾;方圣喆;李慜璟;吳多苑
• 申請（專利權）人: CJ第一制糖株式會社
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;A61K31/675
• 代理公司: 北京同立鈞成知識產權代理有限公司 11205
• 代理人: 臧建明

技術領域

本發明涉及一種經改善的阿德福韋酯(adefovir?dipivoxil)的純化方法，阿德福韋酯作為抗病毒劑(antiviral?agent)，并以9-[2-[[雙{(新戊酰氧基)-甲氧基}氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤(9-[2-[[bis{(pivaloyloxy)-methoxy}phosphinyl]methoxy]ethyl]adenine)被揭示于美國專利第5,663,159號。

本發明涉及一種純化不純的以下化學式1所表示的9-[2-[[雙{(新戊酰氧基)-甲氧基}氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤(“阿德福韋酯”)的新穎方法，以獲得至少99％的純度，其中此化合物會受到經合成所制備的副產物(byproduct)污染。

另外，本發明涉及一種非晶阿德福韋酯的制備方法，其通過自經上述方法純化的以下化學式1所表示的阿德福韋酯的高純度溶液中移除溶劑。

[化學式1]

背景技術

阿德福韋酯是一種有用的抗病毒藥物，其為核苷酸反轉錄酶抑制劑(nucleotide?reverse?transcriptase?inhibitor)，且特別是針對B型肝炎病毒(hepatitis?B-type?virus，HBV)及人類免疫缺陷病毒(human?immunodeficiencyvirus，HIV)顯示出顯著的活體內(in?vivo)抗病毒活性。阿德福韋酯已經以商標(trademark)“賀維力(Hepsera)”在市場上販售。

舉例而言，可以依據美國專利第5,663,159號、第6,451,340號及韓國專利第0618663號、第0700087號敘述的方法來制備阿德福韋酯。這些文件敘述合成化學式1的阿德福韋酯的方法通過使化學式2的阿德福韋(adefovir)作為起始材料而與特戊酸氯甲酯(chloromethylpivalate)發生反應。

[化學式2]

然而，根據如韓國專利第0624214號所述的已知技術，在合成反應期間會生成下列的副產物1至副產物5。

[副產物1]

[副產物2]

[副產物3]

[副產物4]

[副產物5]

因此，在合成阿德福韋酯之后，需要通過純化過程來移除副產物。

另外，可以以非晶固體或晶形固體(crystalline?solid)的形式來制備阿德福韋酯，但由于阿德福韋酯的非晶固體的溶解度較高，阿德福韋酯的非晶固體比晶形固體呈現出較快的溶解速率及較高的生物可用性(bioavailability)。由于阿德福韋酯的溶解度增加使得制備各種不同類型的藥物配方更為容易，因此需要發展有效的阿德福韋酯的非晶固體。

美國專利第5,663,159號揭示的阿德福韋酯的純化方法是通過正相管柱(normal-phase?column)技術，其使用硅膠(silica?gel)作為固定相(stationaryphase)并使用二氯甲烷(dichloromethane)與甲醇(methanol)的混合溶劑作為流動相(mobile?phase)，因而制備以化學式1所表示的非晶阿德福韋酯。然而，上述方法具有下列問題：隨著阿德福韋酯的純化容量(purificationcapacity)增加，其純化效率會因擴散效應而減低；且由于雜質的量會根據時程變化(time?course)增加，此方法不適合大量生產阿德福韋酯。另外，這些問題造成不可能制備適于用作藥劑的高純度阿德福韋酯。

為了解決這些問題，韓國專利第0618663號揭示一種純化化學式1的阿德福韋酯的經改善的方法，其通過與結晶溶劑相接觸。上述方法可用于大量生產具有高純度的阿德福韋酯。然而，其需要使用大量如正丁醚(n-butylether)的昂貴的結晶溶劑以用于結晶化，且在反應之后需要移除三乙胺鹽酸鹽(triethylamine?hydrochloride?salt)的額外過濾步驟。另外，制造具有不同純度的產物會有高風險，因結晶化的如此繁復的過程。另外，由于結晶阿德福韋酯為通過上述方法的最終產物，因此需要進一步將結晶阿德福韋酯溶解于有機溶劑中以獲得非晶阿德福韋酯。

發明內容