[發明專利]CCR2的哌啶基丙烯酰胺拮抗劑

有效

• 申請號: 200980133860.X
• 申請日: 2009-06-19
• 公開（公告）號: CN102131777A
• 公開（公告）日: 2011-07-20
• 發明（設計）人: 蔡潮鐘;隋治華
• 申請（專利權）人: 詹森藥業有限公司
• 主分類號: C07D209/14
• 分類號: C07D209/14;C07D403/12;A61K31/33;A61P19/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李進;劉健

技術領域

本發明涉及取代的二哌啶化合物、其藥物組合物和使用方法，所述二哌啶化合物為趨化性細胞因子受體2(CCR2)的拮抗劑。更具體地講，CCR2拮抗劑是可用于預防、治療或改善CCR2介導的炎性綜合征、障礙或疾病的取代的哌啶基丙烯酰胺化合物。

背景技術

CCR2是GPCR受體家族的成員(統稱為趨化因子受體)，由單核細胞和記憶型T-淋巴細胞表達。CCR2信號級聯放大涉及磷脂酶(PLCβ2)、蛋白激酶(PKC)和脂類激酶(PI-3激酶)的激活。

趨化性細胞因子(即趨化因子)是相對較小的蛋白質(8-10kD)，其刺激細胞的遷移。可根據第一個高度保守的半胱氨酸和第二個高度保守的半胱氨酸之間的氨基酸殘基數來將趨化因子家族分成四個亞家族。

單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)是CC趨化因子亞家族(其中CC表示第一個半胱氨酸和第二個半胱氨酸相鄰的亞家族)的成員，并且與細胞表面趨化因子受體2(CCR2)結合。MCP-1是強效的趨化因子，其在結合至CCR2后可介導單核細胞和淋巴細胞向炎癥位點遷移(即趨化性)。MCP-1也由心肌細胞、血管內皮細胞、成纖維細胞、軟骨細胞、平滑肌細胞、腎小球膜細胞、肺泡細胞、T-淋巴細胞、巨噬細胞等表達。

在單核細胞進入炎性組織并分化成巨噬細胞后，單核細胞分化提供數種促炎性調節劑的第二來源，所述調節劑包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、IL-8(CXC趨化因子亞家族的成員，其中CXC表示在第一個半胱氨酸和第二個半胱氨酸之間有一個氨基酸殘基)、IL-12、花生四烯酸代謝物(例如PGE₂和LTB₄₎、氧衍生的自由基、基質金屬蛋白酶和補體成分。

慢性炎性疾病的動物模型研究已表明通過拮抗劑抑制MCP-1和CCR2之間的結合能抑制炎癥應答。已經將MCP-1和CCR2之間的相互作用牽涉于(參見Rollins?B?J，Monocyte?chemoattractant?protein?1：apotential?regulator?of?monocyte?recruitment?in?inflammatory?disease，Mol.Med.Today，1996，2：198；以及Dawson?J等人，Targeting?monocyte?chemoattractant?protein-1?signaling?in?disease，Expert?Opin.Ther.Targets，2003?Feb.7(1)：35-48)炎性疾病病理例如牛皮癬、葡萄膜炎、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎(RA)、多發性硬化癥、克羅恩氏病、腎炎、器官同種異體移植物排斥、纖維性肺、腎功能不全、糖尿病和糖尿病并發癥、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病、糖尿病性視網膜炎、糖尿病性微血管病、肺結核、肉樣瘤病、侵入性葡萄球菌性皮膚化膿、白內障手術后的炎癥、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、慢性蕁麻疹、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、過敏性哮喘、牙周病、牙周炎、齦炎、齒齦疾病、舒張性心肌病、心臟梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狹窄、再狹窄、再灌注障礙、腎小球腎炎、實體瘤和癌癥、慢性淋巴細胞性白血病、慢性粒細胞性白血病、多發性骨髓瘤、惡性骨髓瘤、何杰金氏病以及膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、肺癌、前列腺癌和胃癌中。

MCP-1拮抗劑(MCP-1的抗體或可溶性失活片段)可抑制單核細胞遷移，已顯示這可抑制關節炎、哮喘和葡萄膜炎的發展。MCP-1和CCR2敲除(KO)小鼠均表明顯著減少了單核細胞向炎性病變處的浸潤。此外，這種KO小鼠可抵抗實驗性變應性腦脊髓炎(EAE，一種人MS模型)、蟑螂過敏原誘導的哮喘、動脈硬化癥和葡萄膜炎的發展。類風濕性關節炎和克羅恩氏病患者在用TNF-α拮抗劑(例如單克隆抗體和可溶性受體)以與MCP-1表達及浸潤性巨噬細胞數量減少相關的劑量治療期間得到了改善。

MCP-1已牽涉于季節性過敏性鼻炎和慢性過敏性鼻炎的發病機理中，其發現于大多數塵螨過敏患者的鼻粘膜中。已發現MCP-1還可體外誘發組胺從嗜堿粒細胞釋放。在過敏病癥期間，過敏原和組胺均已顯示會引發(即上調)MCP-1和其他趨化因子在過敏性鼻炎患者的鼻粘膜中的表達，表明這些患者中存在正反饋回路。

仍然需要小分子CCR2拮抗劑來預防、治療或改善由MCP-1誘導的單核細胞和淋巴細胞向炎性位點的遷移而導致的CCR2介導的炎性綜合征、障礙或疾病。

將本文引用的所有文獻以引用方式并入本文。

發明內容

本發明包括式I化合物及其溶劑化物、水合物和可藥用鹽，

其中：