[發明專利]取代的烷基嘧啶-4-酮衍生物

無效

• 申請號: 200980133517.5
• 申請日: 2009-06-25
• 公開（公告）號: CN102137861A
• 公開（公告）日: 2011-07-27
• 發明（設計）人: 奧德·費約爾;阿利斯泰爾·洛克黑德;穆拉德·薩迪;朱利恩·韋切;菲利普·亞切
• 申請（專利權）人: 田邊三菱制藥株式會社;賽諾菲-安萬特
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/519;A61P25/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 封新琴

發明領域

本發明涉及用作藥物活性成分的化合物，其中該藥物用于預防性和/或治療性治療由GSK3β的異常活性引起的神經變性疾病。

背景技術

GSK3β(糖原合成酶激酶3β)是一種脯氨酸定向的絲氨酸、蘇氨酸激酶，其在控制新陳代謝、分化和存活中起重要作用。它一開始被識別為一種能夠磷酸化并因此抑制糖原合成酶的酶。后來，認識到GSK3β與tau蛋白激酶1(TPK1)是一致的，該tau蛋白激酶1是一種在表位中磷酸化tau蛋白(tauprotein)的酶，其中的表位還發現在阿爾茨海默氏病和一些Tau蛋白病(taupathy)中被高度磷酸化。

有趣的是，GSK3β的蛋白激酶B(AKT)磷酸化導致其激酶活性的損失，已經假設這種抑制會介導神經營養因子的一些作用。此外，通過β-聯蛋白(一種與細胞存活有關的蛋白質)的GSK3β進行磷酸化，導致其通過泛素化(ubiquitinilation)依賴蛋白酶體通路而降解。

因此，看起來抑制GSK3β活性會導致神經營養活性。實際上，有證據表明，鋰，GSK3β的非競爭性抑制劑，通過誘導存活因子如Bcl-2以及抑制促凋亡因子(proapoptotic?factors)如p53和Bax的表達，在一些模型中增強了神經突發生(neuritogenesis)，也提高了神經元存活。

最近的研究已經表明，β-淀粉樣蛋白增加了GSK3β的活性和tau蛋白的磷酸化。此外，這種高度磷酸化作用以及β-淀粉樣蛋白的神經毒效果被氯化鋰和被GSK3β反義mRNA所阻斷。這些觀察現象有力地表明，GSK3β可能是阿爾茨海默氏病中兩個主要病理過程的連接：異常APP(淀粉樣前體蛋白)加工(processing)和tau蛋白的高度磷酸化。

盡管tau的高度磷酸化導致神經元細胞骨架的不穩定，但是異常GSK3β活性的病理學結果非常有可能是，不僅僅是因為tau蛋白的病理學磷酸化，還因為如上所述這種激酶的過度活躍會經由凋亡因子和抗凋亡因子表達的調節作用而影響存活。此外，已經表明β-淀粉樣蛋白誘導的GSK3β活性的增加引起了磷酸化和因此抑制了丙酮酸脫氫酶，一種在能量產生和乙酰膽堿合成中的關鍵的酶。

這些實驗觀察一起表明，GSK3β可以應用于治療神經病理學結果(consequence)以及與阿爾茨海默氏病相關的認知和注意力缺陷，以及其他急性的和慢性的神經變性疾病和其他GSK3β異常的病理(Nature?reviews?Vol.3，2004年6月，p.479-487；Trends?in?Pharmacological?Sciences?Vol.25?No.9，2004年9月，p.471-480；Journal?of?neurochemistry?2004，89，1313-1317；MedicinalResearch?Reviews，Vol.22，No.4，373-384，2002)。

神經變性疾病，以非限制性的方式包括：帕金森氏病、Tau蛋白病(如額顳癡呆(Fronto?temporal?dementia)、皮質基底節變性(corticobasaldegeneration)、皮克病(Pick’s?disease)、進行性核上性麻痹(progressivesupranuclear?palsy))、威爾遜病(Wilson’s?disease)、亨廷頓舞蹈癥(Huntington’sdisease)(The?Journal?of?biological?chemistry?Vol.277，No.37，Issue?ofSeptember?13，pp.33791-33798，2002)、朊病毒病(Prion?diesease)(Biochem.J.372，p.129-136，2003)，和其他癡呆，包括血管性癡呆；急性中風和其他創傷性損傷；腦血管意外(cerebrovascular?accident)(如年齡相關的黃斑變性(agerelated?macular?degeneration))；腦損傷和脊髓損傷(brain?and?spinal?cordtrauma)；肌萎縮性側索硬化癥(European?Journal?of?Neuroscience，Vol.22，pp.301-309，2005)；周圍神經病；視網膜病變和青光眼。最近的研究還已經表明，抑制GSK3β引起了胚胎干細胞(ESC)的神經元分化，并支持人和小鼠ESC的更新和它們的多能性的維持。這表明GSK3β的抑制劑能夠應用于再生性藥物(regenerative?medicine)中(Nature?Medicine?10，p.55-63，2004)。