[發明專利]作為GSK3β抑制劑用于治療神經變性疾病的4-(吡啶-4-基)-1H-(1，3，5)三嗪-2-酮衍生物

無效

• 申請號: 200980133484.4
• 申請日: 2009-06-25
• 公開（公告）號: CN102137854A
• 公開（公告）日: 2011-07-27
• 發明（設計）人: 阿利斯泰爾·洛克黑德;穆拉德·薩迪;菲利普·亞切
• 申請（專利權）人: 田邊三菱制藥株式會社;賽諾菲-安萬特
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D487/04;A61K31/53;A61P25/28;A61P3/10;A61P35/00;A61P33/06
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 封新琴

技術領域

本發明涉及可用作藥物活性成分的化合物，其用于預防性和/或治療性處置由GSK3β的異常活性引起的神經變性疾病。

背景技術

GSK3β(糖原合酶激酶3β)是一種靶向于脯氨酸的絲氨酸/蘇氨酸激酶，其在控制新陳代謝、分化和存活中發揮重要作用。最初將其鑒定為一種能夠使糖原合酶磷酸化并因此抑制糖原合酶的酶。后來認識到GSK3β與τ蛋白激酶1(TPK1)是相同的，所述τ蛋白激酶1(TPK1)是一種在表位使τ蛋白(tauprotein)磷酸化的酶，在阿爾茨海默病(Alzheimer’s?disease)和幾種τ病變(taupathy)中也發現所述表位被過磷酸化。

引人關注的是，GSK3β對蛋白激酶B(AKT)的磷酸化導致其激酶活性的丟失且已經假設這種抑制可介導神經營養因子的一些作用。此外，GSK3β所致的β-聯蛋白(β-catenin)(一種與細胞存活相關的蛋白質)磷酸化導致其通過泛素化依賴性蛋白酶體途徑而降解。

因此，抑制GSK3β活性明顯可引起神經營養活性。實際上，有證據表明鋰(GSK3β的一種非競爭性抑制劑)通過誘導存活因子如Bcl-2及抑制前凋亡因子如p53和Bax的表達而在一些模型中增加軸突發生(neuritogenesis)及提高神經元存活。

最近的研究已經表明β-淀粉樣蛋白增加GSK3β的活性和τ蛋白的磷酸化。此外，這種過磷酸化及β-淀粉樣蛋白的神經毒性作用被氯化鋰阻斷和被GSK3β反義mRNA阻斷。這些觀察結果有力地表明GSK3β可能是阿爾茨海默病中兩個主要病理學過程即異常的APP(淀粉樣前體蛋白)加工和τ蛋白的過磷酸化之間的關聯。

盡管τ蛋白的過磷酸化導致神經元細胞骨架的不穩定，但異常GSK3β活性的病理學結果極有可能不僅歸因于τ蛋白的病理學磷酸化，這是因為如上所述，這種激酶的過度活性可通過調節凋亡因子和抗凋亡因子的表達而影響存活。此外，已經表明由β-淀粉樣蛋白誘導的GSK3β活性的增加引起磷酸化并因此抑制丙酮酸脫氫酶，所述丙酮酸脫氫酶是能量產生和乙酰膽堿合成中的一種關鍵酶。

這些實驗觀察結果一起表明GSK3β可用于治療神經病理學結果及與阿爾茨海默病相關的認知和注意力缺陷及其它急性和慢性神經變性疾病和其它其中GSK3β失調的病理學(Nature?reviews?Vol.3，2004年6月，p.479-487；Trends?in?Pharmacological?Sciences?Vol.25?No.9，2004年9月，p.471-480；Journal?of?neurochemistry?2004，89，1313-1317；Medicinal?Research?Reviews，Vol.22，No.4，373-384，2002)。