[發(fā)明專利]CDCA1表位肽及包含它的疫苗

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200980131202.7
• 申請日: 2009-06-18
• 公開（公告）號: CN102119171A
• 公開（公告）日: 2011-07-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 角田卓也;大澤龍司;吉村祥子
• 申請（專利權(quán)）人: 腫瘤療法科學(xué)股份有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;A61K38/00;A61K39/00;A61P35/00;A61P43/00;C07K16/44;C12N5/00;C12N15/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105
• 代理人: 羅天樂

技術(shù)領(lǐng)域

本申請要求2008年6月19日提交的美國臨時申請No.61/074,062和2008年10月28日提交的美國臨時申請No.61/197,599的權(quán)益，通過述及將它們的全部內(nèi)容收入本文。

本發(fā)明涉及生物科學(xué)領(lǐng)域，更具體的說是癌癥治療領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及作為癌癥疫苗非常有效的新肽，及用于治療和預(yù)防腫瘤的藥物。

發(fā)明背景

已經(jīng)證明了CD8陽性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)可識別主要組織相容性復(fù)合物(MHC)I類分子上發(fā)現(xiàn)的由腫瘤相關(guān)抗原(TAA)所衍生的表位肽，然后殺死腫瘤細(xì)胞。自第一例TAA——黑素瘤抗原(MAGE)家族發(fā)現(xiàn)以來，人們主要通過免疫學(xué)手段已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多其它TAA(Boon?T，Int?J?Cancer?1993May?8，54(2)：177-80；Boon?T?&?van?der?Bruggen?P，J?Exp?Med?1996?Mar?1，183(3)：725-9)。這些TAA中，有一些當(dāng)前正在作為免疫治療靶接受臨床開發(fā)。

能夠誘導(dǎo)強(qiáng)力且特異性的抗腫瘤免疫應(yīng)答的新TAA的鑒定保證了針對各種類型癌癥的肽疫苗接種策略的進(jìn)一步開發(fā)和臨床應(yīng)用(Harris?CC，J?NatlCancer?Inst?1996Oct?16，88(20)：1442-55；Butterfield?LH?et?al.，Cancer?Res?1999Jul?1，59(13)：3134-42；Vissers?JL?et?al.，Cancer?Res?1999Nov?1，59(21)：5554-9；van?der?Burg?SH?et?al.，J?Immunol?1996May?1，156(9)：3308-14；Tanaka?F?et?al.，Cancer?Res?1997Oct?15，57(20)：4465-8；Fujie?T?et?al.，Int?J?Cancer?1999Jan?18，80(2)：169-72；Kikuchi?M?et?al.，Int?J?Cancer?1999May?5，81(3)：459-66；Oiso?Met?al.，Int?J?Cancer?1999May?5，81(3)：387-94)。迄今為止，已經(jīng)有數(shù)項(xiàng)使用這些腫瘤相關(guān)抗原衍生的肽的臨床試驗(yàn)報告。不幸的是，迄今為止在這些癌癥疫苗試驗(yàn)中只觀察到了較低的客觀應(yīng)答率(Belli?F?et?al.，J?Clin?Oncol?2002Oct15，20(20)：4169-80；Coulie?PG?et?al.，Immunol?Rev?2002Oct，188：33-42；Rosenberg?SA?et?al.，Nat?Med?2004Sep，10(9)：909-15).

癌細(xì)胞增殖和存活不可缺少的TAA是作為免疫療法的理想靶標(biāo)，這是因?yàn)槿藗兪熘委燆?qū)動的免疫選擇(therapeutically?driven?immune?selection)會導(dǎo)致TAA的刪除、突變或下調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致癌細(xì)胞免疫逃逸，使用這樣的TAA可以將由此發(fā)生的癌細(xì)胞免疫逃逸的風(fēng)險降至最低。

CDCA1(細(xì)胞分裂周期相關(guān)的1)被鑒定為與細(xì)胞周期基因諸如CDC2、細(xì)胞周期蛋白、拓?fù)洚悩?gòu)酶II等等共表達(dá)的一類基因的一個成員(Walker?et?al.，Curr?Cancer?Drug?Targets?2001May；1(1)：73-83)。特別發(fā)現(xiàn)CDCA1與有絲分裂中的HeLa細(xì)胞的著絲粒有關(guān)，因此被認(rèn)定為酵母Nuf2a的功能同源物(J?CellBiol?2001?Jan?22；152(2)：349-60)。

另外，通過使用含有23,040種基因的基因組范圍cDNA微陣列進(jìn)行的基因表達(dá)譜分析(Cancer?Res?2006Nov?1；66(21)：10339-48)，還確定了CDCA1是在這數(shù)種癌癥中上調(diào)的新分子。事實(shí)上，已經(jīng)證明CDCA1在乳腺癌(WO2005/028676)、膀胱癌(WO2006/085684)、食道癌(WO2007/013671)、小細(xì)胞肺癌(SCLC)(WO2007/013665)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)(WO2005/089735)中上調(diào)，通過述及將這些公開文本的內(nèi)容收入本文。CDCA1的表達(dá)特別在SCLC、NSCLC和腫瘤細(xì)胞系中上調(diào)，盡管在除睪丸外的23種正常組織中沒有檢測到表達(dá)。另外，siRNA對CDCA1表達(dá)的下調(diào)在表達(dá)CDCA1的的肺癌細(xì)胞系中引起細(xì)胞生長遏制(WO2005/089735)。