[發明專利]用于治療脫髓鞘性周圍神經病的氨基醇衍生物

無效

• 申請號: 200980131100.5
• 申請日: 2009-08-17
• 公開（公告）號: CN102119028A
• 公開（公告）日: 2011-07-06
• 發明（設計）人: D·萊普派爾特;E·沃爾斯特羅姆;B·尼斯萊因-希爾德斯海姆
• 申請（專利權）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號: A61K31/137
• 分類號: A61K31/137;A61K31/16;A61K31/34;A61K31/417;A61K31/42;A61K31/436;A61K31/52;A61K31/56;A61K31/675;A61K38/13;A61K38/21;A61K39/395;A61K45/06
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生;隋曉平

技術領域

本發明涉及免疫抑制劑化合物及其在治療中的用途。

背景技術

炎性或免疫介導的神經病是包括類似下列周圍神經病的多種疾病：格林巴利綜合征(GBS)、慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病(chronicinflammatory?demyelinating?polyradiculoneuropathy)(CIDP)、傳導阻滯多灶性運動神經病(multifocal?motor?neuropathy?with?conduction?block)(MMN)和副蛋白血癥脫髓鞘性周圍神經病(paraproteinaemicdemyelinating?peripheral?neuropathy)(PDN)。炎性神經病的致病原因仍然在研究中。

多種脫髓鞘性周圍神經病在下面討論。

因此，周圍神經病包括格林巴利綜合征，它是一種急性、自身免疫性多神經病，影響周圍神經系統，通常由急性感染性疾病所引發。現有多種類型的GBS，最常見的形式為急性炎性脫髓鞘多神經病(AIDP)。GBS經常較為嚴重，通常表現為上行性麻痹，特征在于腿部無力，然后傳播到上肢和臉部，最后深腱反射完全喪失。抑制性T細胞響應降低，表明細胞介導的免疫反應涉及周圍神經。

多灶性運動神經病為進行性肌肉疾病，其特征在于手部肌肉無力，在所涉及的肌肉中身體一側與另一側的無力程度不同。癥狀也包括肌肉消瘦、痙攣和不自主收縮或腿部肌肉抽搐。多灶性運動神經病被認為是免疫介導的疾病。

副蛋白血癥(Paraproteinaemic)脫髓鞘神經病是脫髓鞘神經病晚期發作的主要原因，與CIDP非常相似，但是更為緩慢。它主要影響60歲以上的人群。患者遭受多種癥狀折磨，它可能成為長期性疾病。

慢性炎性脫髓鞘多神經病(CIDP)的特征在于腿部和手臂的進行性無力和感覺功能受損。這些癥狀是由于周圍神經的髓磷脂鞘受損而導致的。它通常存在包括下列癥狀在內的癥狀：刺痛或麻木(從腳趾和手指開始)、手臂和腿部無力、深腱反射喪失、疲勞和感覺異常。CIDP的發病率約為每100,000人中有2-4人。致病原因尚未明確，但是可能涉及T和B細胞介導的機制。

該神經病的進程個體差異非常大。有些人有一次CIDP發作，最后自發恢復，而其他人可能多次發作，在復發之間存在部分恢復。CIDP在相當多的患者中導致嚴重的勞動能力喪失。現有治療的目標在于調節免疫響應從而獲得緩解并維持正常功能狀態。

WO?03/029184(對應于US和EP公開為EP?1431275和US2004/0242654)和WO?03/029205(對應于US和EP公開為EP?1431284和US?2004/0254222)描述了用作免疫抑制劑的化合物。前述公開以其全部內容引入本文作為所有目的的參考，特別是US?2004/0254222的下列部分：段落[0009]至[0014]和[0020]、[0021]至[0052]、[0054]至[0159]以及表1至10；還包括US?2004/0242654的下列部分：段落[0009]至[0014]、[0023]至[0075]、[0077]至[0305]以及表1至21。特別需要提及的是US?2004/0254222的實施例46以及該實施例直接和間接參考的段落。

WO?2004/026817(對應于US和EP公開為EP?1548003和US2006/0135622)也描述了用作免疫抑制劑的化合物。US?2006/0135622以其全部內容引入本文作為所有目的的參考，段落[0009]至[0497]以及表1至15，特別是實施例194以及該實施例直接和間接參考的段落。

發明內容

一方面，本發明提供了下面所述的用于治療周圍神經病例如CIDP的化合物。另一方面，本發明涉及治療周圍神經病例如CIDP患者的方法，該方法包括給予患者有效量的下述的化合物。另一方面，本發明涉及下述化合物在生產用于治療周圍神經病例如CIDP的藥物中的用途。

本申請所涉及的化合物包括公開于WO?03/029184、WO?03/029205及其相對應的公開中的化合物，例如式V的氨基醇化合物：

其中X為O、S、SO或SO₂；