[發(fā)明專利]用于合成氨基酸的新的和有效方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200980129448.0
• 申請日: 2009-06-03
• 公開（公告）號: CN102112436A
• 公開（公告）日: 2011-06-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 維納亞克·戈雷;馬赫什庫馬·加達(dá)卡爾;達(dá)塔特雷亞·辛德
• 申請（專利權(quán)）人: 基因里克斯（英國）有限公司
• 主分類號: C07C227/04
• 分類號: C07C227/04;C07C229/08;C07C205/51;A61K31/197;A61P25/00;C07C205/15
• 代理公司: 北京康信知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11240
• 代理人: 李丙林;張英

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種用于制備γ-氨基酸(如(±)-3-(氨甲基)-5-甲基-己酸(1))及其類似物的新方法，其在強(qiáng)效抗驚厥藥普瑞巴林(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基-己酸(2)的制備中是一種關(guān)鍵中間體。

背景技術(shù)

Synthesis，1989，953中首次報道了(±)-3-(氨甲基)-5-甲基-己酸、或(±)-β-異丁基-γ-氨基-丁酸、或(±)-異丁基-GABA，下文稱作外消旋普瑞巴林(1)。所報道的合成方法涉及將硝基甲烷加入到2-烯酸乙酯中并利用鈀碳還原如此形成的硝基酯。隨后利用鹽酸將所提供的外消旋普瑞巴林(1)水解為鹽酸鹽。然后通過離子交換色譜法來制備外消旋普瑞巴林(1)的游離堿。

US?5,637,767中報道的一種可替換方法描述了異戊醛與丙二酸二乙酯的縮合。使如此形成的2-羧基-2-烯酸與氰化物源，尤其是氰化鉀反應(yīng)。通過與氯化鈉在DMSO和水溶液一起加熱使氰基二酯產(chǎn)物脫羧，并利用KOH進(jìn)行水解，以產(chǎn)生氰酸的鉀鹽。利用海綿狀鎳對其進(jìn)行原位氫化并用乙酸中和以產(chǎn)生外消旋普瑞巴林(1)。

在US?2005/0043565中已報道了用于制備外消旋鹽酸普瑞巴林的另一種方法。該方法涉及異戊醛和膦乙酸三乙酯之間的維蒂希-霍納爾反應(yīng)(Wittig-Horner反應(yīng))以產(chǎn)生2-烯酸乙酯。利用TBAF進(jìn)行硝基甲烷的加成，接著利用阮內(nèi)鎳對所提供的內(nèi)酰胺進(jìn)行氫化，利用HCl使所述內(nèi)酰胺水解以形成氨基酸的鹽酸鹽。

Synthesis?1989的文章中所披露的方法的主要缺點是在非常低的溫度條件(-78℃)下使用昂貴的二(三甲基硅烷基酰胺)鋰試劑，這種方法難以大規(guī)模地實施。

US?5,637,767中報道的方法存在多種缺點，其使得難以實現(xiàn)按照ICH指南的可接受的雜質(zhì)分布以及普瑞巴林(2)的可接受的手性純度。US?5,637,767中報道的方法使用高毒性的KCN(應(yīng)當(dāng)避免使用)，而且海綿狀鎳的使用可能是有害的。此外，US?5,637,767中報道的方法涉及漫長的反應(yīng)時間和非常高的溫度，這會導(dǎo)致降解產(chǎn)物的形成和低產(chǎn)率。

US?2005/0043565中報道的方法涉及使用非常難以從最終產(chǎn)物除去的磷化合物、漫長的反應(yīng)時間以及高壓反應(yīng)。此外，該方法獲得的是鹽酸鹽而不是游離堿，并且由于兩性離子物質(zhì)的形成，從水介質(zhì)分離氨基酸存在實際困難是眾所周知的。外消旋普瑞巴林(1)的HCl鹽的形成必需在含水條件下進(jìn)行，這會導(dǎo)致不良的產(chǎn)率以及漫長的處理程序。

本發(fā)明的發(fā)明人需要制備外消旋普瑞巴林(1)和其他γ-氨基酸，并可以避免如上所述的與現(xiàn)有技術(shù)的方法有關(guān)的問題。尤其是，本發(fā)明的發(fā)明人需要以高產(chǎn)率、方便和簡短的途徑來制備外消旋普瑞巴林(1)和其他γ-氨基酸，而且還避免使用危險的和/或破壞環(huán)境的試劑。

發(fā)明目的

因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種用于制備γ-氨基酸，如外消旋普瑞巴林(1)、普瑞巴林(2)以及它們的類似物的有效、簡單且安全的方法。

本發(fā)明的另一個目的是提供一種具有簡單和精確實驗參數(shù)的商業(yè)化方法，以提供非常純的外消旋普瑞巴林(1)，其將容易提供滿足ICH指南要求的普瑞巴林(2)。

定義

對于本發(fā)明的目的來說，“烷基”基團(tuán)被定義為單價飽和烴，其可以是直鏈或支鏈的、或者是環(huán)狀基團(tuán)或包括環(huán)狀基團(tuán)。烷基基團(tuán)可以可選地被取代，并且其碳骨架中可以可選地在包括一個或多個N、O、或S雜原子。優(yōu)選地，烷基基團(tuán)是直鏈或支鏈的。優(yōu)選地，烷基基團(tuán)是未被取代的。優(yōu)選地，烷基基團(tuán)的碳骨架中不包括任何雜原子。烷基基團(tuán)的實例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基基團(tuán)。優(yōu)選地，烷基基團(tuán)是C_1-12烷基基團(tuán)(即，包含1至12個碳原子的烷基基團(tuán))，優(yōu)選C_1-6烷基基團(tuán)。優(yōu)選地，環(huán)烷基基團(tuán)是C_3-12環(huán)烷基基團(tuán)，優(yōu)選C_5-7環(huán)烷基基團(tuán)。“亞烷基”基團(tuán)類似地被定義為二價烷基基團(tuán)。