[發(fā)明專利]用于診斷表達(dá)HER2受體或其截短形式的癌癥的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200980126660.1
• 申請(qǐng)日: 2009-06-05
• 公開（公告）號(hào): CN102202692A
• 公開（公告）日: 2011-09-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 祖亞昆·阿瑞巴斯·洛佩茲;吉姆·佩德森;皮爾·戴維·安吉麗妮;約瑟夫·路易斯·帕拉·帕勞;梭爾·勞斯;約瑟·巴塞爾加·托雷斯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 西班牙瓦爾德希伯倫大學(xué)醫(yī)院發(fā)展研究院非公募基金會(huì);加泰羅尼亞研究和進(jìn)修民間基金會(huì);西班牙瓦爾德希伯倫腫瘤研究院非公募基金會(huì)
• 主分類號(hào): A61K47/48
• 分類號(hào): A61K47/48;C07K16/30;C07K16/22
• 代理公司: 北京路浩知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11002
• 代理人: 瞿衛(wèi)軍

本發(fā)明涉及從分離的樣本中診斷表達(dá)HER2受體癌癥的方法。本發(fā)明還提供用于癌癥的早期診斷和鑒定以及治療的化合物。

背景技術(shù)

HER2(又稱c-erbB2、ErbB2或Neu)為I型跨膜蛋白，屬于表皮生長因子受體或EGFR家族，也稱為HER1或ErbB1。該家族還包括其它兩個(gè)成員HER3和HER4。當(dāng)HER1、HER3或HER4與EGF-型配體結(jié)合時(shí)，其胞外功能域(domain)呈現(xiàn)“開放式”的構(gòu)型，形成同源二聚體和異源二聚體。由于它的胞外功能域?yàn)椤伴_放式”構(gòu)型，即使它不與任何配體結(jié)合，HER2也會(huì)與其它與配體相連的HER受體發(fā)生相互作用。

由胞外功能域引起的二聚體的形成導(dǎo)致了胞內(nèi)HER受體激酶發(fā)生相互作用，隨后一些酪氨酸殘基發(fā)生轉(zhuǎn)磷酸作用。這些磷酸酪氨酸，作為一組胞內(nèi)磷酸酪氨酸-結(jié)合蛋白耦合器(couplers)。細(xì)胞質(zhì)膜中發(fā)生的相互作用通過不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑傳至細(xì)胞核中，例如由分裂素活化蛋白激酶(MAPK)激活的蛋白激酶途徑，由應(yīng)力、磷脂酶C-γ激活的蛋白激酶途徑(JNK)等。所有這些信號(hào)回路控制著基因表達(dá)，以協(xié)調(diào)的方式進(jìn)行修飾，發(fā)揮作用以決定細(xì)胞的狀態(tài)，例如細(xì)胞增殖、遷移、存活和粘附。因此，根據(jù)細(xì)胞背景，HER受體的激活導(dǎo)致明顯的細(xì)胞應(yīng)答，使細(xì)胞轉(zhuǎn)化為介于癌細(xì)胞至早衰細(xì)胞之間的細(xì)胞。

除了經(jīng)典的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)模式，HER受體或其片段可以形成細(xì)胞內(nèi)含物并被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核，在細(xì)胞核中它們可直接調(diào)控特定基因的表達(dá)。已觀測到HER2的這一特殊情形(Wang等.，“Binding?at?and?transactivation?of?the?COX-2promoter?by?nuclear?tyrosine?kinase?receptor?ErbB-2”，Cancer?Cell-2004，Vol.6，pp.251-26)，以及C端片段(CTF)的該情形，其由HER4受體截短形式組成，包括整個(gè)細(xì)胞質(zhì)部分(Linggi等.，“ErbB-4?s80?intracellular?domain?abrogates?ETO2-dependent?transcriptional?repression”，J.Biological?Chemistry-2006，Vol.281，pp.25373-25380)。

在人乳腺癌中，已發(fā)現(xiàn)了一系列C端片段或CTFs，推測其含有HER2的跨膜域和細(xì)胞質(zhì)域。(Molina等，“NH(2)-terminal?truncatedHER2?protein?but?not?full-length?receptor?is?associated?with?nodal?metastasis?in?human?breast?cancer”，Clinical?Cancer?Research-2002，Vol.8，pp.347-353)。還已知患有表達(dá)HER2CTFs乳腺癌的病人或患有表達(dá)相同截短形式(其不含HER2(HER2CTFs)的N-末端)乳腺癌的病人，比那些患有主要表達(dá)HER2完整形式的乳腺癌病人發(fā)展為癌癥轉(zhuǎn)移的可能性更大(Molina等2002-supra)且預(yù)后更差(Saez等，“p95HER2?predicts?worse?outcome?in?patients?with?HER2-positive?breast?cancer”，Clinical?Cancer?Research-2006，Vol.12，pp.424-431)。

因此，及時(shí)檢測腫瘤中HER2的存在是十分重要的，更重要的是檢測它為完整形式還是截短(CTF)形式。