[發(fā)明專利]胰島淀粉樣多肽和鮭魚(yú)降鈣素的衍生雜合肽

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200980125627.7
• 申請(qǐng)日: 2009-06-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102076353A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-05-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: L·舍費(fèi)爾;T·克魯澤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 諾沃-諾迪斯克有限公司
• 主分類號(hào): A61K38/22
• 分類號(hào): A61K38/22;C07K14/475
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 梁謀;劉健

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及雜合肽衍生物，其中所述雜合肽包含人胰島淀粉樣多肽序列的C-末端、鮭魚(yú)降鈣素肽序列的中間部分和人胰島淀粉樣多肽(amylin)肽序列的N-末端，并且其中白蛋白結(jié)合部分與所述雜合肽連接，任選通過(guò)接頭連接。

發(fā)明背景

大量人群罹患糖尿病和肥胖癥并且數(shù)量還在不斷增加。糖尿病是一種利用葡萄糖的能力部分或完全喪失的代謝疾病。用于降低血糖的最有效抗糖尿病藥就是胰島素及其類似物。長(zhǎng)期以來(lái)，已經(jīng)知道，當(dāng)傳統(tǒng)胰島素用于治療糖尿病時(shí)，它與體重增加有關(guān)。人胰島淀粉樣多肽是一種長(zhǎng)度為37個(gè)氨基酸的肽，其理化性質(zhì)使其用作藥物時(shí)很棘手。具體地講，它具有在體外和/或離體形成原纖維的趨勢(shì)并因沉淀而變得無(wú)效。一種稱為Symlin的藥品目前已上市，它含有人胰島淀粉樣多肽的類似物(普蘭林肽(pramlintide))，其中37個(gè)氨基酸中有3個(gè)被脯氨酸取代。這基本上改善了形成原纖維的趨勢(shì)。已知普蘭林肽能減少人的食物攝取。然而，即使是普蘭林肽也難以在中性pH溶液中保存，因而在一種酸性溶液中提供，即Symlin^TM。

在哺乳動(dòng)物中，降鈣素在骨髓更新和鈣代謝的調(diào)節(jié)中起作用。由升高的血清鈣水平導(dǎo)致從甲狀腺中釋放的降鈣素對(duì)骨和其它器官起作用，從而使血清鈣水平趨向減低。

降鈣素已經(jīng)用于在臨床上治療鈣代謝障礙和疼痛，并且它在哺乳動(dòng)物中增加葡萄糖水平的關(guān)系已經(jīng)成為不同報(bào)告的主題。降鈣素在治療糖尿病中的用途描述于美國(guó)專利號(hào)5,321,008(1994年6月14日授權(quán))和美國(guó)專利號(hào)5,508,260(1996年4月16日授權(quán))。

國(guó)際專利申請(qǐng)WO?2006083254公開(kāi)了胰島淀粉樣多肽家族肽，其包含胰島淀粉樣多肽和其類似物的環(huán)狀區(qū)；降鈣素或其類似物的α螺旋區(qū)的至少部分α螺旋區(qū)和降鈣素或其類似物的α螺旋區(qū)。

發(fā)明概述

本發(fā)明涉及雜合肽衍生物，其中所述雜合肽包含人胰島淀粉樣多肽序列的C-末端、鮭魚(yú)降鈣素肽序列的中間部分和人胰島淀粉樣多肽序列的N-末端，并且其中白蛋白結(jié)合部分與所述雜合肽連接，任選通過(guò)接頭連接。

一方面，本發(fā)明的衍生物是類似雜合肽衍生物，其中與所述母體雜合肽相比，所述類似雜合肽具有1-12個(gè)氨基酸取代。

另一方面，本發(fā)明衍生物的白蛋白結(jié)合部分與所述雜合肽的N-端氨基酸和/或C-端氨基酸和/或與所述雜合肽內(nèi)部的一個(gè)或多個(gè)氨基酸連接。

本發(fā)明的衍生物可包含連接在所述雜合肽N-端的由1-12個(gè)額外氨基酸組成的N-端延伸，其中所述白蛋白結(jié)合部分與所述額外氨基酸的N-端氨基酸連接，任選通過(guò)接頭連接。

本發(fā)明還包括這樣的衍生物：其中與所述母體雜合肽相比，已添加0-8個(gè)額外電荷。

也描述了包含本發(fā)明衍生物和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物和用作藥物的本發(fā)明衍生物。

定義

術(shù)語(yǔ)“效力”用于描述指定化合物在測(cè)定中的效應(yīng)，在所述測(cè)定中已經(jīng)建立了對(duì)數(shù)濃度和化合物效應(yīng)之間的S形曲線關(guān)系。此外，反應(yīng)應(yīng)當(dāng)可在0-100％之間變化。EC50(有效濃度50)可用于描述指定化合物在測(cè)定中達(dá)到50％反應(yīng)的濃度。效力可在測(cè)定部分所述的例如螢光素酶測(cè)定中進(jìn)行檢測(cè)。

術(shù)語(yǔ)“活性”一方面是指減少食欲和/或增加飽腹感的能力。可以按照例如描述于測(cè)定標(biāo)題下的藥理學(xué)測(cè)定I，通過(guò)測(cè)定減少食欲的能力而測(cè)定活性。

本文所用的術(shù)語(yǔ)“人胰島淀粉樣多肽”是指與來(lái)自人胰臟β-細(xì)胞的胰島素共分泌的人胰島淀粉樣多肽，其具有以下SEQ?ID?No：1所示序列：

Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Ala-Ile-Leu-Ser-Ser-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr-NH₂

SEQ?ID?No：1

其中二硫橋位于位置2和位置7的半胱氨酸之間并且其C-末端呈酰胺基形式。

“普蘭林肽”在本文中是指人胰島淀粉樣多肽的類似物，其中人胰島淀粉樣多肽在位置25、28和29已被3個(gè)脯氨酸殘基取代，得到25Pro，28Pro，29Pro人胰島淀粉樣多肽。因此，普蘭林肽具有以下序列：