[發明專利]包含表面被覆了的微粒的醫藥組合物

無效

• 申請號: 200980125512.8
• 申請日: 2009-07-01
• 公開（公告）號: CN102083419A
• 公開（公告）日: 2011-06-01
• 發明（設計）人: 大久保勝之;北浦千枝子;味吞憲二郎;E.皮爾森;C.J.羅伯特斯;M.C.戴維斯;S.斯托尼克-特倫基;L.伊魯姆
• 申請（專利權）人: 日東電工株式會社
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/137;A61K31/4045;A61K31/715;A61K38/00;A61K38/28;A61K39/00;A61K45/00;A61K47/30;A61K47/32;A61K47/36;A61K47/42;A61K48/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 孫秀武;郭文潔

技術領域

本發明涉及經粘膜給藥的醫藥組合物和其制備方法。更具體地，本發明涉及新型經粘膜給藥的醫藥組合物，其包含由藥物、微粒和表面被覆聚合物組成的復合物，其中該表面被覆聚合物將該微粒的表面被覆，該藥物通過該表面被覆聚合物固定在該微粒的該表面，并且通過該微粒和該表面被覆聚合物之間的非共價鍵相互作用以及該表面被覆聚合物和該藥物之間的并發靜電相互作用形成該復合物；和其制備方法。

背景技術

生物技術的進步已經導致發現大量治療化合物，例如肽、蛋白質、多糖、多核酸、siRNA、RNA、抗體、抗原、低分子量藥物等。然而，由于它們的物理化學特性(例如大分子量、親水性、不穩定性等)，因此這些化合物中的許多難以通過除了注射之外的方法給藥到體內。對于這些化合物中的一些，必須通過注射每日多次給藥。然而，特別的問題是較年輕的患者未必遵從該化合物的給藥的方式(非專利文獻1和2)。

當通過口服路徑或通過穿過例如肺、口腔、陰道、鼻子等中的粘膜的其它粘膜傳遞路徑給藥時，這些藥物由于它們的物理尺寸和親水性，不容易吸收。而且，這些藥物容易被酶例如肽酶和蛋白酶降解，這在胃腸道中尤其是問題。為了改進這些藥物輸送穿過粘膜表面，已經使用了含有吸收增強劑的制劑，其特別在通過經鼻路徑和通過肺部路徑的傳遞中獲得一定程度的成功。然而，需要開發實現具有較高分子量的化合物輸送穿過粘膜表面的有效方法和組合物。

使用微粒例如納米顆粒的體系作為輸送聚合物藥物例如肽和蛋白質穿過粘膜表面的方式已經被廣泛研究(非專利文獻3-5)。在肽和蛋白質藥物的情形中，已經表明除非將該藥物封裝在納米顆粒基質內，否則它們的穩定性低。然而，由于這些化合物的大尺寸和納米顆粒基質中通常疏水的環境，因此這些化合物難以封裝在納米顆粒內，并且這通常導致非常低的裝載容量并因此需要大量納米顆粒給藥到粘膜表面。而且，在出版物中已經闡明輸送納米顆粒穿過粘膜不容易實現(非專利文獻6)。

現有技術參考文獻

非專利文獻

非專利文獻1:?Drug?Discovery?Today,?Vol.7,?pp.1184-1189?(2002)

非專利文獻2:?J.?Control.?Rel.,?Vol.87,?pp.187-198?(2003)

非專利文獻3:?J.?Pharm.?Sci.,?Vol.96,?pp.473-483?(2007)

非專利文獻4:?Biomaterials,?Vol.23,?pp.3193-3201?(2002)

非專利文獻5:?Int.?J.?Pharm.,?Vol.342,?pp.240-249?(2007)

非專利文獻6:?J.?Pharm.?Sci.,?Vol.96,?pp.473-483?(2007)。

發明內容

發明要解決的問題

本發明的目的是提供可用于通過除了注射之外的方法將低分子量藥物和聚合物化合物例如肽和蛋白質有效給藥的醫藥組合物。更具體地，本發明的目的是提供用于通過穿過例如鼻子等中的粘膜的路徑將低分子量藥物和聚合物藥物例如肽和蛋白質有效給藥的包含微粒的醫藥組合物，其中該組合物與傳統的用于經粘膜給藥的微粒制劑相比具有優良的藥物裝載效率和裝載容量，并且實現了改進的藥物穩定性。本發明的目的還在于提供制備該醫藥組合物的方法。

解決問題的方式

本發明人聚焦于使用微粒體系例如納米顆粒的經粘膜給藥，作為通過除了注射之外的方法而有效給藥(例如肽、蛋白質、DNA、RNA、siRNA、多糖、抗體、抗原、低分子量化合物等)的方法，并且進行了勤勞的研究。結果，本發明人發現通過制備包含復合物的組合物，與相同藥物的溶液制劑相比，藥物穩定性顯著改進，其中通過藥物和表面被覆聚合物(即附著于微粒表面的聚合物)之間的靜電相互作用形成的藥物-表面被覆聚合物復合物通過該微粒和該表面被覆聚合物之間的非共價鍵相互作用固定在微粒的表面。而且，本發明人發現與藥物被封裝的類型的微粒制劑相比，該組合物具有優良的藥物裝載容量。基于這些發現，本發明人發現通過使用該組合物可以實現優于傳統方法的藥物傳遞體系，這使得完成本發明。

因此，本發明如下。

[1]?經粘膜給藥的醫藥組合物，其含有（a）在預定的pH具有正或負的電荷的藥物、（b）醫藥上可接受的微粒和（c）在該pH可帶電的醫藥上可接受的表面被覆聚合物，其中，該表面被覆聚合物將該微粒的表面被覆，該藥物通過該表面被覆聚合物固定在該微粒的該表面，并且通過該微粒和該表面被覆聚合物之間的非共價鍵相互作用以及該表面被覆聚合物和該藥物之間的并發靜電相互作用形成復合物。