[發(fā)明專利]熔融制粒法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200980125276.X
• 申請日: 2009-07-02
• 公開（公告）號: CN102076329A
• 公開（公告）日: 2011-05-25
• 發(fā)明（設計）人: Z·邱;李守峰;D·E·本杰明
• 申請（專利權）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/20;A61K31/4709
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生;林柏楠

發(fā)明領域

本發(fā)明涉及制備其中治療化合物是喹啉化合物的固體口服劑型的方法。該方法特征在于應用擠壓機的熔融制粒。所述固體口服劑型可用于治療和預防增殖性疾病包括癌癥。

發(fā)明背景

發(fā)明概述

本發(fā)明涉及藥物制粒方法，該方法可轉化藥物活性成分的不需要的多晶型或不同物理形式的混合物成為期望的形式并確保僅有期望形式存在于藥物產(chǎn)品中。對于4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸鹽來講，生產(chǎn)臨床期望的無水形式傾向于含有較難溶的作為雜質的一水合物形式。然而，在140℃以上的溫度，一水合物形式能完全且不可逆地轉化成為無水形式。在本發(fā)明中，使用熔融制粒來提供高溫以產(chǎn)生純的無水形式的顆粒，而不論原料的組合物是一水合物或一水合物形式和無水形式的混合物。

發(fā)明詳述

本發(fā)明涉及制備喹啉化合物特別是4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸鹽的藥物組合物尤其是固體口服劑型的方法。本發(fā)明方法以使用擠壓機的熔融制粒為特征。

如文中所用，術語“藥物組合物”指含有待給藥至哺乳動物如人以預防、治療或控制影響該哺乳動物的特定疾病或疾患的治療化合物的混合物。

如文中所用，術語“藥學上可接受的”涉及那些化合物、材料、組合物和/或劑型，它們在確定的醫(yī)學判斷范圍內適合于與哺乳動物尤其是人類的組織接觸，而沒有過度的毒性、刺激作用、過敏反應和其它問題并發(fā)癥，并具有合理的益處/風險比。

如文中所用，術語“治療化合物”指任何具有治療作用或藥理學作用如抑制受體酪氨酸激酶并適合于以特別適于口服給藥的組合物給藥至哺乳動物如人的化合物、物質、藥物、藥劑或活性成分。如文中所用，“治療化合物”包括US?6,774,237和WO?2006/127926中所述的喹啉化合物。優(yōu)選的化合物是4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮，并具有式(I)的結構：

更優(yōu)選的化合物是式(I)化合物的乳酸鹽形式，即4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸鹽。

WO?2006/127926提供了4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮的多晶型物和溶劑合物形式的信息。

本發(fā)明還涉及治療US?6,774,237和WO?2006/127926中所述的對受體酪氨酸激酶的抑制響應的疾病的方法。所述方法包括但不限于抑制VEGFR2和FGFR3的活性，其包括將治療有效量的治療化合物給藥至需要所述治療的個體的步驟。

如文中所用，術語“制粒賦形劑”指任何能如下文進一步所述那樣與治療化合物一起用熔融制粒的藥學上可接受的材料或物質。制粒賦形劑例如可以是聚合物或非聚合材料。

如文中所用，術語“聚合物”指本身或以組合形式具有不超過治療化合物熔點(或熔距)的玻璃化轉變溫度、軟化溫度或熔融溫度的聚合物或聚合物的混合物。玻璃化轉變溫度(“Tg”)是在該溫度所述聚合物的性狀從高度粘稠性狀變成相對較低粘稠性狀的溫度。聚合物的類型包括但不限于水溶性的、水溶脹性的、水不溶的聚合物和它們的組合。

聚合物的示例包括但不限于：

N-乙烯基內酰胺的同聚物和共聚物，例如N-乙烯基吡咯烷酮的同聚物和共聚物(如聚乙烯吡咯烷酮)、N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物；

纖維素酯和纖維素醚(例如甲基纖維素和乙基纖維素)、羥基烷基纖維素(例如羥丙基纖維素)、羥基烷基烷基纖維素(例如羥丙基甲基纖維素)、鄰苯二甲酸纖維素(例如醋酸鄰苯二甲酸纖維素和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素)和琥珀酸纖維素(例如琥珀酸羥丙基甲基纖維素或醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素)；

高分子聚烯烴氧化物(polyalkylene?oxides)，例如聚氧化乙烯和聚氧化丙烯及氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物；

聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯(例如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙基酯共聚物、聚(丙烯酸羥基烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羥基烷基酯))；

聚丙烯酰胺類；

醋酸乙烯酯聚合物，例如醋酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物、部分水解的聚醋酸乙烯酯；

聚乙烯醇；和