[發明專利]作為趨化因子受體活性的調節劑的哌啶衍生物

有效

• 申請號: 200980124564.3
• 申請日: 2009-06-25
• 公開（公告）號: CN102076663A
• 公開（公告）日: 2011-05-25
• 發明（設計）人: 約瑟夫·B·桑特拉
• 申請（專利權）人: 百時美施貴寶公司
• 主分類號: C07D211/52
• 分類號: C07D211/52;A61K31/451;A61P19/02
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 陳桉

技術領域

本發明大體上涉及趨化因子受體活性的哌啶調節劑，含有所述調節劑的藥物組合物，以及使用所述調節劑作為藥物來治療和預防炎性疾病(inflammatory?disease)、變應性疾病(allergic?disease)和自身免疫性疾病(autoimmune?disease)且特別是類風濕性關節炎(rheumatoid?arthritis)與移植排斥(transplant?rejection)的方法。

背景技術

趨化因子是分子量為6-15kDa的趨化性細胞因子，很多種細胞釋放所述趨化因子以在其它細胞類型中吸引并活化單核細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞與B淋巴細胞、嗜酸性細胞、嗜堿性細胞及嗜中性細胞。有兩種主要類別的趨化因子即CXC與CC，這取決于氨基酸序列中的最初兩個半胱氨酸是被單一氨基酸分隔(CXC)還是相鄰(CC)。CXC趨化因子，諸如白細胞介素-8(IL-8)、嗜中性細胞活化蛋白-2(NAP-2)及黑色素瘤生長刺激活性蛋白(MGSA)，主要對嗜中性細胞與T淋巴細胞具有趨化性，而CC趨化因子，諸如RANTES、MIP-1α、MIP-1β、單核細胞趨化蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4及MCP-5)及嗜酸性細胞活化趨化因子(eotaxin)(嗜酸性細胞活化趨化因子-1與嗜酸性細胞活化趨化因子-2)，在其它細胞類型中對巨噬細胞、T淋巴細胞、嗜酸性細胞、樹突細胞及嗜堿性細胞具有趨化性。

趨化因子與歸屬于與G蛋白偶聯的具有七個跨膜結構域的蛋白質家族的特異性細胞表面受體(稱為″趨化因子受體″)結合。當結合它們的相關配體時，趨化因子受體通過所結合的三聚G蛋白來轉導胞內信號，這除其它響應外還導致胞內鈣濃度快速增加，細胞形狀發生變化，增加細胞粘連分子表達，引起脫粒(degranulation)，及促進細胞遷移。有至少十種人趨化因子受體與CC趨化因子結合或者響應于CC趨化因子，其具有下列特征模式：CCR-1(或者″CKR-1″或者″CC-CKR-1″)[MIP-1α、MCP-3、MCP-4、RANTES]；CCR-2A與CCR-2B(或者″CKR-2A″/″CKR-2B″或者″CC-CKR-2A″/″CC-CKR-2B″)[MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5]；CCR-3(或者″CKR-3″或者″CC-CKR-3″)[嗜酸性細胞活化趨化因子-1、嗜酸性細胞活化趨化因子-2、RANTES、MCP-3、MCP-4]；CCR-4(或者″CKR-4″或者″CC-CKR-4″)[TARC、MDC]；CCR-5(或者″CKR-5″或者″CC-CKR-5″)[MIP-1α、RANTES、MIP-1β]；CCR-6(或者″CKR-6″或者″CC-CKR-6″)[LARC]；CCR-7(或者″CKR-7″或者″CC-CKR-7″)[ELC]；CCR-8(或者″CKR-8″或者″CC-CKR-8″)[I-309]；CCR-10(或者″CKR-10″或者″CC-CKR-10″)[MCP-1、MCP-3]；及CCR-11[MCP-1、MCP-2及MCP-4]。

除哺乳動物趨化因子受體外，已證實哺乳動物巨細胞病毒、皰疹病毒及痘病毒在受感染的細胞中表達具有趨化因子受體結合性質的蛋白質。人CC趨化因子，諸如RANTES與MCP-3，可導致經由病毒所編碼的這些受體而發生快速鈣動員。就感染而言，可通過破壞正常免疫系統對感染的監督及響應來允許受體表達。此外，就微生物(例如人類免疫缺陷病毒(HIV))感染哺乳動物細胞而言，人趨化因子受體，諸如CXCR4、CCR2、CCR3、CCR5及CCR8，可作為共受體。

已表明趨化因子及它們的相關受體是炎性障礙、感染性障礙及免疫調節性障礙與疾病的重要介質，這些障礙與疾病包括哮喘與變應性疾病及自身免疫性病理諸如類風濕性關節炎與動脈粥樣硬化(參見Carter，P.H.，Current?Opinion?in?Chemical?Biology?2002，6，510；Trivedi等，Ann.ReportsMed.Chem.2000，35，191；Saunders等，Drug?Disc.Today?1999，4，80；Premack等，Nature?Medicine?1996，2，1174)。例如，趨化因子巨噬細胞炎性蛋白-1(MIP-1α)及其受體CC趨化因子受體1(CCR-1)就吸引淋巴細胞至發炎位置及隨后活化這些細胞而言發揮重要作用。當趨化因子MIP-1α與CCR-1結合時，其誘導胞內鈣濃度快速增加，增加細胞粘連分子表達，引起細胞脫粒，及促進淋巴細胞遷移。