[發明專利]蛋白激酶抑制劑

無效

• 申請號: 200980123975.0
• 申請日: 2009-06-23
• 公開（公告）號: CN102076690A
• 公開（公告）日: 2011-05-25
• 發明（設計）人: 讓-達米安·沙里耶;史蒂夫·達蘭特
• 申請（專利權）人: 維泰克斯制藥公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 北京律盟知識產權代理有限責任公司 11287
• 代理人: 張世俊

背景技術

本申請案主張2008年6月23日申請的美國專利第61/074,703號的優先權。上述申請案的全部內容以引用的方式并入本文中。

近年來，對于與疾病相關的酶和其它生物分子的結構的更深入了解極大促進了對新穎治療劑的研究。一類已得到深入研究的重要的酶為蛋白激酶。

蛋白激酶構成了一個負責控制多種細胞內信號轉導過程的結構上相關的酶的大家族(參看例如G.哈迪(G.Hardie)等人，蛋白激酶大全I與II(The?Protein?Kinase?Facts?Book，I?and?II)，學術出版社(Academic?Press)，加利福尼亞圣地亞哥(San?Diego，CA)，1995)。認為蛋白激酶是由某一共同的祖先基因保留其結構和催化功能進化而來。幾乎所有的激酶都含有類似的250-300個氨基酸的催化域。激酶可依據其磷酸化的底物(例如蛋白質-酪氨酸、蛋白-絲氨酸/蘇氨酸、脂類等)而歸類到多個家族。已鑒別出大體上對應于這些激酶家族各自的序列基元(參看例如S.K.亨克(S.K.Hanks)等人，美國實驗生物科學家聯合會期刊(FASEB?J.)，1995，9，576-596；奈頓(Knighton)等人，科學(Science)1991，253，407-414；希爾斯(Hiles)等人，細胞(Cell)，1992，70，419-429；庫斯(Kunz)等人，細胞(Cell)，1993，73，585-596；加西亞-巴斯托斯(Garcia-Bustos)等人，歐洲分子生物學組織期刊(EMBO?J.)，1994，13，2352-2361)。

蛋白激酶一般通過影響磷酰基從核苷三磷酸到信號傳導路徑中所涉及的蛋白質受體的轉移來介導細胞內信號傳導。這些磷酸化事件充當可調節或調控目標蛋白質的生物功能的分子開/關的轉換器。這些磷酸化事件最終回應于多種細胞外和其它刺激物而被觸發。所述刺激物的實例包括環境和化學應激信號(例如休克、熱休克、紫外線照射、細菌內毒素和H₂O₂)、細胞因子(例如白細胞介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子α(TNF-a))和生長因子(例如粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纖維細胞生長因子(FGF))。細胞外刺激物可能會影響與細胞生長、遷移、分化、激素分泌、轉錄因子活化、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白質合成控制、存活和細胞周期調節有關的一種或一種以上細胞反應。

許多疾病與由如上所述的蛋白激酶介導的事件所觸發的異常細胞反應有關。這些疾病包括(但不限于)癌癥、自體免疫性疾病、發炎性疾病、骨骼疾病、代謝性疾病、神經性和神經退化性疾病、心血管疾病、過敏癥和哮喘、阿茲海默氏癥(Alzheimer′s?disease)和激素相關性疾病。因此，在藥物化學中進行了大量工作來尋找有效作為治療劑的蛋白激酶抑制劑。

Polo樣激酶(PLK)屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，其在物種間(在酵母到人類的范圍內)高度保守(評述于洛厄DM(Lowery?DM)等人，致癌基因(Oncogene)，2005，24，248-259中)。PLK在細胞周期中具有多種作用，包括控制進入有絲分裂和有絲分裂過程的發展。