[發明專利]泊沙康唑的晶體形式

有效

• 申請號: 200980123512.4
• 申請日: 2009-06-25
• 公開（公告）號: CN102066363A
• 公開（公告）日: 2011-05-18
• 發明（設計）人: J·威瑟爾;A·皮希勒;A·霍特;U·格里塞爾;C·蘭格斯
• 申請（專利權）人: 桑多斯股份公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;A61K31/496;A61P31/10
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生;林柏楠

發明領域

本發明涉及泊沙康唑的晶體形式IV以及包含其作為活性藥物成分的藥物組合物。所述藥物組合物可用于治療或預防真菌感染。另外，公開了泊沙康唑晶體形式IV的制備方法。?

發明背景

泊沙康唑(CAS登記號171228-49-2；CAS名稱：2，5-脫水-1，3，4-三去氧-2-C-(2，4-二氟苯基)-4-[[4-[4-[1-[(1S，2S)-1-乙基-2-羥基丙基]-1，5-二氫-5-氧代-4H-1，2，4-三唑-4-基]苯基]-1-哌嗪基]苯氧基]甲基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-D-蘇-戊糖醇)，其用以下通式(I)表示?

其是已知的抗真菌藥。目前可商購獲得的是先靈公司，Kenilworth，NJ的商品名為NOXAFIL的口服混懸劑(40mg/ml)。?

WO95/17407和WO96/38443公開了具有通式(I)的化合物及其在治療真菌感染中的用途。?

在WO02/80678中公開了包含泊沙康唑、至少一種非離子表面活性劑?和稀釋劑的例如以液體混懸劑形式的藥物組合物。WO02/80678也描述了以混懸劑使用的泊沙康唑是被微粉化的，例如通過微流化以獲得范圍約1000nm(納米)至約1800nm的范圍的具體粒度，以獲得改善的生物利用度。在制備泊沙康唑活性成分和/或制備藥物組合物期間均進行了粒度降低。泊沙康唑的固體溶液，其可被以片劑或膠囊形式提供，公開于美國專利5,972,381中。其他通過將泊沙康唑與非離子表面活性劑和稀釋劑混合或制粒被制備成膠囊或片劑制劑的藥物組合物，公開在美國專利5,834,472中。泊沙康唑的局部用形式，例如，洗劑、乳霜、軟膏劑、或指甲油被公開在美國專利4,957,730(PENLAC，來自Dermik?)中。在接受終端蒸汽滅菌時穩定的包含泊沙康唑的可注射的藥物混懸劑公開在WO2005/117831中。?

如上文提及的，WO95/17407和WO96/38443公開了具有通式(I)的化合物。但是，在隨后提交的歐洲專利申請98951994.7、目前的歐洲專利EP1021439B1的訴訟期間，申請人已聲明這些出版物中所公開的方法僅導致式I化合物為無定形固體。?

多晶型是涉及一個分子出現不同晶型的現象。相同分子有不同的結晶結構，并且有獨特且不同的物理性質，像熔點、XRPD圖譜、IR光譜和溶解度特性的數種不同的晶體形式。這些多晶型物因此是構成結晶的化合物有著相同分子式的不同的固體形式，但是，它們可能有著獨特的有優勢的物理性質，其可能對加工和/或制備藥物制劑的能力有直接的影響，像流動性，以及溶解度、穩定性和溶出性質這些物理性質，這些性質可能對藥物制劑穩定性、溶出度和生物利用度具有直接的影響。?

泊沙康唑的三種多晶體形式，命名為晶體形式I、II和III，其在WO99/18097(US-B-6,713,481、US-B-6,958,337)中被描述與表征。晶體形式II和III被發現在所研究的條件下不穩定，因此考慮將晶體形式I用于藥物產品的開發。?

當用于藥物組合物中時，仍需要比晶體形式I更穩定和/或具有使其適于大量制備和處理的性質的泊沙康唑可替換的多晶體形式。另外，需要泊?沙康唑可替換的多晶體形式，使其允許改善的藥物加工例如商業規模的藥物組合物的制備，特別是無需使用耗時的方法用于降低其粒度。總之，需要提供顯示出改善的溶出性質與提高的生物利用度的可替換的泊沙康唑多晶體形式。?

發明概述

在一個實施方案中，本發明涉及泊沙康唑的晶體形式IV。?

泊沙康唑的晶體形式IV可通過包含2θ角約為3.2°、6.6°、10.9°、16.9°、18.4°和25.1°的X-射線粉末衍射圖譜進行描述。2θ值的一般精密度在約±0.2°的范圍內。?