[發(fā)明專利]使用脂肪酶和脂肪酸甘油酯通過(guò)溶性鞘脂的酶促N-酰化反應(yīng)制備鞘脂的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200980121981.2
• 申請(qǐng)日: 2009-05-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102057050A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-05-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: F·霍爾曼;O·圖姆;P·格熱比克;C·特勒
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 贏創(chuàng)高施米特有限公司
• 主分類號(hào): C12P13/02
• 分類號(hào): C12P13/02;C07H15/00;A61K31/133;A61K8/68
• 代理公司: 永新專利商標(biāo)代理有限公司 72002
• 代理人: 于輝

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及由溶性鞘脂和羧酸酯酶促合成鞘脂和包含鞘脂的組合物，還涉及包含這些鞘脂或組合物的化妝品、皮膚病學(xué)或藥物配制物。

背景技術(shù)

本發(fā)明涉及生物催化制備通式I的鞘脂的方法

所述方法通過(guò)使通式II的溶性鞘脂(lysosphingolipid)

與至少一種羧酸酯反應(yīng)而進(jìn)行，所述羧酸酯選自通式IIIa-e的化合物

其中R¹、R²和X如下所定義。

鞘脂用作化妝品和/或皮膚病學(xué)活性成分。

其中R²＝H的通式I的鞘脂被稱為神經(jīng)酰胺，并且是天然地存在于皮膚(角質(zhì)層)中的極性脂質(zhì)。在外部的角質(zhì)細(xì)胞(corneocytes)中，神經(jīng)酰胺是細(xì)胞膜的主要成分(脂質(zhì)含量的40-65％)，并因此通過(guò)例如調(diào)節(jié)水滲透性而在其保護(hù)功能中起核心作用。隨著年齡的增加，角質(zhì)形成細(xì)胞失去其很大部分的神經(jīng)酰胺合成活性，并且皮膚因此而喪失其部分保護(hù)作用，并且例如不再完全抑制表皮的水分流失。這可以至少部分地由局部施用神經(jīng)酰胺而彌補(bǔ)(例如：Farwick，M.等，Int.J.Cosm.Sci.，2007，29(4)，319-329或Klee，S.K.等Basic?Clinic.Dermatol.，2007，40，155-165)。

此外，已報(bào)道了神經(jīng)酰胺在治療特應(yīng)性皮炎中的積極效果(Kerscher，M.等，Eur.J.Dermatol.，1991，1，39-43；Imokawa，G.等，J.Soc.Cosmet.Chem.1989，40，500-507)。

由于在許多工業(yè)化國(guó)家特別是德國(guó)中的人口發(fā)展，預(yù)期對(duì)神經(jīng)酰胺的需求進(jìn)一步增加。

在現(xiàn)有技術(shù)中，使用活化的羧酸衍生物，通過(guò)其中R²＝H的通式II的溶性鞘脂例如植物鞘氨醇(通式II，其中R²＝H且X＝CH₂-HCOH)的類似肖特-鮑曼(Schotten-Baumann)的N-酰化反應(yīng)制備神經(jīng)酰胺。

植物鞘氨醇通常是源自發(fā)酵生產(chǎn)的。

活化的羧酸通常為碳酰氯，其以自身的形式使用或原位地由羧酸制備。US6420604(Cosmoferm，NL)描述了通過(guò)使鞘氨醇?jí)A與合適的碳酰鹵反應(yīng)而合成某些神經(jīng)酰胺。此方法的特別的缺點(diǎn)在于一方面需要使用毒性的有機(jī)氯化合物，以及最終產(chǎn)物中的高鹽負(fù)載。此外，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是預(yù)期在使用高反應(yīng)性碳酰鹵的時(shí)候必然會(huì)形成大量的不期望的副產(chǎn)物。

另外的合成途徑通過(guò)酸酐進(jìn)行。因此，例如WO93/20038(Gist-Brocades，NL)教導(dǎo)了由羧酸和烷基苯基磺酰氯堿催化合成混合酸酐，以獲得用于植物鞘氨醇的N-酰化反應(yīng)的反應(yīng)性羧酸衍生物。

所有這些途徑的相同之處在于它們都取決于使用反應(yīng)性羧酸衍生物。就此而言，缺點(diǎn)是這些物質(zhì)的高腐蝕性以及它們對(duì)健康的危險(xiǎn)，使得需要特殊的反應(yīng)器體系以及預(yù)防措施，并因此增加了制備的復(fù)雜性。此外，對(duì)于產(chǎn)品的局部可施用性而言，必須確保其不含反應(yīng)性以及毒性的前體和副產(chǎn)物。此外，還必然預(yù)期的是高鹽負(fù)載，以及與之相關(guān)的用于產(chǎn)物純化和廢物處置的額外的復(fù)雜性。現(xiàn)有技術(shù)的方法的另外的缺點(diǎn)是僅獲得低的前體和產(chǎn)物濃度；因此，WO93/20038(Gist-Brocades，NL)描述了最大值為15％(w/v)的在毒性溶劑二氯甲烷中的前體溶液，以及同時(shí)使用反應(yīng)性和毒性的輔助試劑對(duì)甲苯磺酰氯以及三乙胺。此外，產(chǎn)物的純度或產(chǎn)率(在各情況下都在80％的范圍內(nèi))都不令人滿意。

另一個(gè)缺點(diǎn)是分離的脂肪酸或脂肪酸衍生物的限制。脂肪酸主要地天然地以甘油酯(脂肪和油)的形式存在，由其必然首先獲得脂肪酸。特別地，對(duì)于極敏感的脂肪酸例如多不飽和脂肪酸，為此需要復(fù)雜的方法以獲得脂肪酸，同時(shí)避免副反應(yīng)。迄今為止還沒(méi)有由天然存在的甘油酯例如橄欖油、葵花油、亞麻子油、菜籽油、紅花油、豆油、玉米油、花生油、棕櫚油、棕櫚仁油、椰子脂、蓖麻油、芝麻油、鱷梨油、豬脂肪(pig?fat)、牛油、鯡魚(yú)油、山茶油、可可脂、南瓜籽油、杏仁油、芒果脂、月見(jiàn)草油、開(kāi)心果油(pistachio?oil)、山核桃油、米糠油、沙棘油、芥子油、黑種草油、牛油樹(shù)油脂、核桃油、桐油、葡萄籽油開(kāi)始制備神經(jīng)酰胺的方法。

因此，本發(fā)明的目的是提供以無(wú)害的和工業(yè)上可應(yīng)用的方式獲得神經(jīng)酰胺的可選途徑，通過(guò)該可選途徑可以克服現(xiàn)有技術(shù)的至少一個(gè)缺點(diǎn)。