[發(fā)明專利]抗炎癥藥劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200980121091.1
• 申請日: 2009-06-04
• 公開（公告）號: CN102056944A
• 公開（公告）日: 2011-05-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 約瑟夫·瑪利亞·亨德里克·拉茨;雷納多·杰勒杜斯·希爾瓦諾·齊爾里維
• 申請（專利權(quán)）人: 莫蒂克斯特私人有限公司
• 主分類號: C07K16/18
• 分類號: C07K16/18;C07K14/47;A61K39/00
• 代理公司: 中原信達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11219
• 代理人: 張穎;樊衛(wèi)民

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明屬于治療或預(yù)防人類和動物炎癥的領(lǐng)域，并涉及用于治療或預(yù)防各種炎性病癥的藥物組合物和方法。具體來說，本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療炎性病癥例如瓜氨酸相關(guān)疾病、優(yōu)選為炎性疾病的組合物和方法。本發(fā)明提供了用于炎性病癥的治療和預(yù)防針的對含瓜氨酸表位的特異性結(jié)合分子。

發(fā)明背景

炎性病癥，不論其本質(zhì)是慢性還是急性的，在醫(yī)療保健行業(yè)中都是重要的難題。簡單來說，慢性炎癥被認(rèn)為持續(xù)時(shí)間長(數(shù)周或數(shù)月)的炎癥，其中活性炎癥、組織破壞和愈合的努力都在同時(shí)進(jìn)行之中(《Robbins疾病病理學(xué)基礎(chǔ)》(Robbins?Pathological?Basis?of?Disease)，R.S.Cotran，V.Kumar和S.L.Robbins主編，W.B.Saunders?Co.，p.75，1989)。盡管慢性炎癥可以繼發(fā)于急性炎癥發(fā)作之后，但是它也能作為隱伏過程開始，隨時(shí)間而發(fā)展，例如作為引起遲發(fā)型超敏反應(yīng)的持續(xù)性感染(例如結(jié)核病、梅毒、真菌感染)、長時(shí)間暴露于內(nèi)源(例如升高的血脂)或外源(例如二氧化硅、石棉、香煙焦油、外科縫合線)毒素、或抗身體自身組織的自身免疫疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、牛皮癬)的結(jié)果。

炎性關(guān)節(jié)炎在發(fā)達(dá)國家，特別是隨著老年個體數(shù)量的增加是一種嚴(yán)重的健康問題。例如，一種形式的炎性關(guān)節(jié)炎——類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)，是一種多系統(tǒng)、慢性、復(fù)發(fā)性、炎性疾病，影響世界人口的1到2％。

盡管可能影響許多器官，但RA基本上是嚴(yán)重形式的慢性滑膜炎，有時(shí)引起患病關(guān)節(jié)的破壞和關(guān)節(jié)強(qiáng)直(《Robbins疾病病理學(xué)基礎(chǔ)》(Robbins?Pathological?Basis?of?Disease)，R.S.Cotran，V.Kumar和S.L.Robbins，W.B.Saunders?Co.，p.75，1989)。在病理上，這種疾病的特征是滑膜顯著增厚從而形成伸出到關(guān)節(jié)間隙中的絨毛狀突起、滑膜細(xì)胞內(nèi)襯多層化(滑膜細(xì)胞增殖)、滑膜被白細(xì)胞浸潤(巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和淋巴濾泡；被稱為“炎性滑膜炎”)，以及纖維蛋白在滑膜內(nèi)沉積并伴有細(xì)胞壞死。作為該過程的結(jié)果而形成的組織被稱為關(guān)節(jié)翳(pannus)，并且關(guān)節(jié)翳最終生長到填滿關(guān)節(jié)間隙。關(guān)節(jié)翳通過血管發(fā)生過程發(fā)展出大范圍的新血管網(wǎng)，這對于滑膜炎的演化是至關(guān)重要的。從關(guān)節(jié)翳組織的細(xì)胞釋放出消化酶(基質(zhì)金屬蛋白酶(例如膠原酶、基質(zhì)溶素))和炎性過程的其他介導(dǎo)物(例如過氧化氫、超氧化物、溶酶體酶和花生四烯酸代謝產(chǎn)物)，導(dǎo)致軟骨組織進(jìn)行性破壞。關(guān)節(jié)翳侵入關(guān)節(jié)軟骨，導(dǎo)致軟骨組織的侵蝕和斷裂。最后，所涉及的關(guān)節(jié)出現(xiàn)軟骨下骨骼的侵蝕和纖維性關(guān)節(jié)強(qiáng)直，并最終出現(xiàn)骨性強(qiáng)直。

一般相信，RA是一種自身免疫疾病，許多不同的關(guān)節(jié)源性刺激在免疫遺傳易感性宿主中激活免疫應(yīng)答。外源性感染因子(Epstein-Barr病毒、風(fēng)疹病毒、細(xì)胞肥大病毒、皰疹病毒、人類嗜T-淋巴細(xì)胞病毒、支原體等)和內(nèi)源性蛋白例如膠原蛋白、蛋白聚糖、改變的免疫球蛋白和翻譯后修飾的蛋白例如瓜氨酸化的蛋白兩者，都已被暗示是引發(fā)不適當(dāng)?shù)乃拗髅庖邞?yīng)答的致病因子。無論引發(fā)因子是什么，自體免疫在疾病的發(fā)展中都發(fā)揮作用。具體來說，相關(guān)抗原被抗原呈遞細(xì)胞(滑膜中的巨噬細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞)攝入、加工并呈遞給T淋巴細(xì)胞。T細(xì)胞啟動細(xì)胞免疫應(yīng)答，并刺激B淋巴細(xì)胞增殖和分化成漿細(xì)胞。最終結(jié)果是產(chǎn)生針對宿主組織的過量的不適合的免疫應(yīng)答(例如針對II型膠原蛋白的抗體、針對自身IgG的Fc部分的抗體(被稱為“類風(fēng)濕因子”))，以及針對不同的瓜氨酸化表位的抗體(抗CCP抗體)。這進(jìn)一步放大了免疫應(yīng)答并加速了軟骨組織的破壞。一旦引發(fā)這種級聯(lián)反應(yīng)，大量軟骨破壞的介導(dǎo)物造成了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。

已經(jīng)證實(shí)，上面提到的抗CCP抗體對于RA高度特異。最近的證據(jù)顯示，每個對這些抗體血清型陽性的個體要么已經(jīng)患有RA，要么將在將來發(fā)生這種疾病?？笴CP抗體的存在(特別是當(dāng)高滴度存在時(shí))指示了侵蝕性疾病結(jié)果(Nijenhuis等，Clin.Chim.Acta，vol?350，17-34，2004)。此外，已經(jīng)證實(shí)抗CCP抗體在炎癥位點(diǎn)處局部產(chǎn)生。在來自RA患者的滑膜材料中發(fā)現(xiàn)的抗CCP抗體相對于總IgG的比例，似乎明顯高于同樣患者的血清中的比例(Masson-Bessière等，Clin?Exp?Immunol，vol?119，544-552，2000)(Reparon-Schuijt等，Arthritis?Rheum，vol?44，41-47，2001)。