[發明專利]制備嗎啡烷類似物的改良方法

無效

• 申請號: 200980120329.9
• 申請日: 2009-03-23
• 公開（公告）號: CN102046631A
• 公開（公告）日: 2011-05-04
• 發明（設計）人: 奈爾什庫馬·蘇雷什巴伊·帕特爾;斯里尼瓦蘇·基拉魯;拉賈馬納爾·泰納提
• 申請（專利權）人: 陽光醫藥工業有限公司
• 主分類號: C07D489/00
• 分類號: C07D489/00;C07D489/12;C07D489/08;C07D489/02
• 代理公司: 隆天國際知識產權代理有限公司 72003
• 代理人: 吳小瑛;呂俊清

技術領域

本發明涉及用于合成一些嗎啡烷(morphinane)類似物的新的改良方法。

背景技術

本發明涉及制備嗎啡烷類似物，即式I的化合物的新方法。所述嗎啡烷的特征在于其具有由如下結構表示的環狀叔胺的通用化學結構：

這些類似物作用于中樞神經系統和其它組織中的阿片受體，且可用作用于治療疼痛、藥物濫用和其它多種疾病的藥物。由于嗎啡烷衍生物在人類和獸醫學的治療中具有高效性和廣用性，對藥用嗎啡烷的需求不斷增加。本領域已知的一些嗎啡烷類似物如下所示：

丁丙諾非(Buprenorphine)????????????????納曲酮(Naltrexone)

納洛酮(Naloxone)??????????????納布啡(Nalbuphine)

納美芬(Nalmefene)?????????????納洛芬(Nalorphine)

環丙諾啡(Cyprenorphine)???????二丙諾啡(Diprenrphine)

司嗎酮(Semorphone)????????????納曲吲哚(Naltrindole)

已知用于制備嗎啡烷類似物的現有方法通常開始于蒂巴因(thebaine)或其O-去甲基化衍生物奧列巴文(oripavine)。蒂巴因天然來源于植物，通過成本高且費力的方法將其自植物來源提取并進行純化。生產蒂巴因的植物需要特殊的農藝學條件和環境條件，這可能進一步提高由其提取蒂巴因的總成本。因此，需要以高產率產生優質產品并使用較安全的溶劑和試劑制備嗎啡烷衍生物的方法。

用于制備嗎啡烷衍生物且起始于蒂巴因或奧列巴文的方法主要包括兩個步驟，即N-去甲基化和N-烷基化。以下專利文獻概括了目前蒂巴因或奧列巴文的N-去烷基化的技術狀況。

美國專利第3433791號(稱為‘791)公開了包括N-環丙基甲基-6，14-內橋亞乙基-7-(2-羥基-2-甲基-2-叔丁基)-四氫去甲奧列巴文(N-cyclopropylmethyl-6，14-endoethano-7-(2-hydroxy-2-methyl-2-tertbutyl)-tetrahydronororipavine，通常稱為丁丙諾非)在內的內橋亞乙基去甲蒂巴因(northebaine)和去甲奧列巴文衍生物。‘791專利描述了內橋亞乙基去甲蒂巴因和奧列巴文衍生物兩步法的N-去甲基化，第一步包括利用溴化氰形成N-氰基衍生物，然后水解N-氰基衍生物形成N-去甲基化產物。該方法的N-去甲基化產物產率較低(～70％)，且還需要使用溴化氰(溴化氰有毒，且在大量使用時需要格外注意)。以下路線1示出了‘791專利中公開的制備丁丙諾非的方法。

路線1

加拿大專利第2597350號公開了去甲羥基嗎啡酮(noroxymorphone)衍生物，例如納曲酮和納洛酮的制備。該專利公開了在堿性條件下利用氯甲酸乙酯對去甲羥基嗎啡酮進行N-去甲基化，從而制備氨基甲酸去甲羥基嗎啡酮，氨基甲酸去甲羥基嗎啡酮經水解形成N-去甲基化衍生物。更具體地，該專利描述了二乙酰氧基嗎啡酮經N-去甲基化形成氨基甲酸二乙酰氧基嗎啡酮，氨基甲酸二乙酰氧基嗎啡酮經氫化生成去甲羥基嗎啡酮(即所述N-去甲基化衍生物)。所述N-去甲基化產物的產率為～65％(基于所使用的起始物質)。此外，歐洲專利第164290號公開了類似的用于制備14-羥基嗎啡烷的方法，產率較低。本發明人發現，利用氯甲酸乙酯對本發明的式I的化合物進行N-去甲基化，反應不完全且所得產率較低。

此外，美國專利第4141897號公開了使用氯甲酸乙烯酯使N-烷基-14-羥基嗎啡烷N-去甲基化，然而，該方法的缺點在于所得產率為70-85％，試劑的不穩定性導致產量變化，且其精細制備需要高額費用。

本發明的方法在對蒂巴因或奧列巴文衍生物進行N-去甲基化中不使用有毒試劑(例如溴化氰)，而使用C_1-4烷基氯甲酸酯和堿金屬碘化物以及非均相堿。該方法獲得高純度N-去甲基化衍生物且其產率更高，接近于理論計算值。迄今為止，還沒有公開本發明的利用堿金屬碘化物和C_1-4烷基氯甲酸酯以及堿對嗎啡烷類似物進行N-去甲基化。