[發明專利]制備嗎啡烷類似物的改良方法

無效

• 申請號: 200980120329.9
• 申請日: 2009-03-23
• 公開（公告）號: CN102046631A
• 公開（公告）日: 2011-05-04
• 發明（設計）人: 奈爾什庫馬·蘇雷什巴伊·帕特爾;斯里尼瓦蘇·基拉魯;拉賈馬納爾·泰納提
• 申請（專利權）人: 陽光醫藥工業有限公司
• 主分類號: C07D489/00
• 分類號: C07D489/00;C07D489/12;C07D489/08;C07D489/02
• 代理公司: 隆天國際知識產權代理有限公司 72003
• 代理人: 吳小瑛;呂俊清

1.制備式1化合物或其異構體或其鹽的方法，

式1

其中，

R₁為氫；

R₂和R_2a獨立地選自氫、羥基或甲氧基；

或者R₂和R_2a一起表示＝O或＝CH₂；

R₃選自氫或式A的基團

式A

其中，R₈選自甲基或叔丁基；

或者，R₂和R₃可以同與其相連的碳原子一起形成式B的基團，

式B

當存在R₄時，其為β構象并選自氫、羥基；

R₅選自C_3-8烷基、烯基、炔基、環烷基烷基、芳基烷基、烷氧基烷基；

Y為橋亞乙基或橋亞乙烯基，

虛線------表示任選的單鍵；

當Y存在時，R₄和R2a不存在，當R₂和R₃同與其相連的碳原子一起形成式B的基團時，R_2a不存在；

所述方法包括以下步驟：

(a)在堿金屬碘化物和堿的存在下，使式2的化合物與C_1-4烷基氯甲酸酯反應獲得式3的化合物，

式2

其中在式2中，

R’₂和R’_2a選自氫、甲氧基或-O-R’，其中R’為氧保護基團，

或者R₂和R_2a一起表示＝O或＝CH₂；

R₆為甲基，

R₇為甲基或氧保護基團，

當R”₄存在時，其為β構象并選自氫或-O-R’，其中R’為氧保護基團，

R₃、Y和虛線-----的含義如上述式1中的定義；

其中，C_1-4烷基氯甲酸酯中的烷基基團是直鏈或者支鏈烷基，并且未被取代或者被一個或多個鹵素取代；

式3

其中在式3中，R₉為C_1-4烷基，其中烷基基團未被取代或者被氯或甲基基團取代；

R’₂、R’_2a、R₃、R”₄、R₇、Y和虛線-----的含義如上定義；

(b)在酸或堿的存在下使式3的化合物進行水解，從而獲得式4的化合物，

式4

(c)在C_1-3烷基磺酰鹵、LiBr和堿的存在下，使式4的化合物與式5的化合物反應獲得式6的化合物；

R₅-OH

式5

在式5中，R₅的含義與式1中的定義相同；

式6

在式6中，R₁₀為氫或甲基；和

(d)將式6的化合物轉化為式1的化合物或其鹽。

2.如權利要求1所述的方法，其中，式1的化合物由式1a的化合物表示，

式1a

其中，R₁為氫；

R₂選自氫、羥基或甲氧基；

R₃選自氫或式A的基團

式A

其中，R₈選自甲基或叔丁基；

R₅選自C_3-8烷基、烯基、炔基、環烷基烷基、芳基烷基、烷氧基烷基；

虛線------表示任選的單鍵。