[發明專利]肽及其衍生物、其制備及其在制備治療性和/或預防性的活性藥物組合物中的用途

無效

• 申請號: 200980118374.0
• 申請日: 2009-04-21
• 公開（公告）號: CN102124026A
• 公開（公告）日: 2011-07-13
• 發明（設計）人: P·佩策爾鮑爾;S·賴因格魯貝爾;W·帕斯特納;R·亨寧
• 申請（專利權）人: 菲布雷克斯醫療研究及開發有限責任公司
• 主分類號: C07K14/75
• 分類號: C07K14/75;A61K38/36
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 趙向輝;郭文潔

本發明涉及肽及其衍生物、其制備及其在制備治療性和/或預防性的活性藥物中的用途、以及這樣的藥學藥物。

EP1586586描述了具有抗炎效應的來自纖維蛋白序列的肽的用途。

所述效應可以基于以下事實：纖維蛋白和在纖維蛋白分解過程中產生的纖維蛋白片段通過Bβ-鏈的新的N末端與內皮細胞結合，并且通過Aα-鏈的序列與血流中的細胞結合，從而導致這些細胞向組織中的粘附和遷移。纖維蛋白和纖維蛋白片段與內皮細胞的結合伴侶是蛋白“血管內皮(VE)鈣粘蛋白”，其在鄰近的內皮細胞之間的粘合連接(adherens?junction)專有地表達。根據本發明的肽阻斷該相互作用，從而抵制血細胞的遷移。但是，血液中的白細胞抵抗感染的天然防御并不受到有害影響。因此，其成分，例如粒細胞、淋巴細胞和單核細胞，保持不受影響，從而天然防御過程仍然維持。

纖維蛋白原在肝臟中產生，這種形式的纖維蛋白原是無生物學活性的，在血液中其濃度通常是約3g/l。酶原凝血酶原的蛋白水解切割引起凝血酶的形成，凝血酶將纖維蛋白肽A和B從纖維蛋白原上切割下來。通過這種方式，纖維蛋白原被轉化為其生物學活性形式。產生了纖維蛋白和纖維蛋白切割產物。

每當血液凝固被激活時，即由于組織損傷、炎癥、外傷或發生退化，凝血酶即形成。凝血酶介導的纖維蛋白的形成本質上是保護性過程，其旨在使血管系統造成的任何破損迅速封閉。但是，纖維蛋白的形成也是病理過程。纖維蛋白血栓的出現(其為心臟梗塞的激發起因)是人類醫藥中的最突出的問題之一。

一方面，纖維蛋白在炎性細胞脫離血流進入組織的過程中發揮的作用是抵御組織中的致病微生物或腫瘤細胞的想要的過程，但另一方面，其自身是誘導或延長對組織造成的損傷的過程，目前尚未對其進行任何檢查或進行了足夠程度的檢查。纖維蛋白通過Bβ的序列經由Bβ的新的N末端與內皮細胞結合，并且通過Aα的序列與血流中的細胞結合，從而導致細胞向組織中的粘附和遷移。

通過以上描述的機理，根據本發明的肽或蛋白可以阻止細胞從血流向血管壁的內皮細胞的粘附和/或它們隨后從血液向組織的遷移。

與急性炎性疾病相關的主要異常之一是內皮屏障功能的喪失。內皮的結構和功能上的完整性對于維持屏障功能是必需的，如果其中任一項被破壞，溶解物和多余的血漿液體將穿過單層泄漏，導致組織水腫和炎性細胞的遷移。很多試劑通過激發內皮細胞形狀的改變(例如收縮或縮回)而增加單層的通透性，導致細胞間間隙的形成(Lum?&?Malik，Am.J.Physiol.267：L223-L241，1994)。這些試劑包括例如凝血酶、緩激肽和血管內皮生長因子(VEGF)。

血管壁的高通透性允許多余的液體的泄漏并允許蛋白進入間隙空間。這種急性炎性事件經常伴隨著組織缺血和急性器官功能失常。由于在鄰近的EC之間形成大的細胞旁洞(paracellular?hole)，所以在激活的內皮細胞(EC)的位點形成的凝血酶啟動該微血管屏障功能失常(Carbajal等人，Am?J?Physiol?Cell?Physiol?279：C195-C204，2000)。這個過程的特征在于由于肌球蛋白輕鏈磷酸化(MLCP)(其啟動F-肌動蛋白依賴性的細胞骨架收縮緊張的產生)造成的EC形狀的改變(Garcia等人，J?Cell?Physiol.1995；163：510-522?Lum?&?Malik，Am?J?Physiol?Heart?Circ?Physiol.273(5)：H2442-H2451.1997)。

凝血酶誘導的內皮高通透性還可以由細胞-細胞粘附的變化所介導(Dejana?J.Clin.Invest.98：1949-1953，1996)。內皮細胞-細胞粘附主要由血管內皮(VE)鈣粘蛋白(鈣粘蛋白5)的功能決定，所述蛋白是形成粘合連接的鈣依賴性的細胞-細胞粘附分子。通過與輔助蛋白b-連接素、盤狀球蛋白(g-連接素)和p120(這些蛋白繼而與a-連接素(與粘著斑蛋白同源)連接)以及F-肌動蛋白細胞骨架的結合而從細胞質一側調節鈣粘蛋白5的功能。