[發(fā)明專利]吡咯并三嗪激酶抑制劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200980116487.7
• 申請日: 2009-03-04
• 公開（公告）號: CN102015719A
• 公開（公告）日: 2011-04-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 厄潘德·維拉帕蒂;多拉特雷·M·維亞斯
• 申請（專利權(quán)）人: 百時美施貴寶公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/53;A61P35/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105
• 代理人: 陳桉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用作酪氨酸激酶抑制劑的新穎的吡咯并三嗪化合物。本發(fā)明也涉及含有所述化合物的藥物組合物和使用所述化合物治療增殖性疾病和其它疾病的方法，特別是治療一些類型癌癥的方法。

背景技術(shù)

本發(fā)明涉及抑制酪氨酸激酶的化合物，含有抑制酪氨酸激酶化合物的組合物以及使用酪氨酸激酶抑制劑治療特征為酪氨酸激酶活性過表達(dá)或上調(diào)的疾病的方法，所述疾病例如癌癥、糖尿病、再狹窄、動脈硬化、牛皮癬、阿爾茨海默氏病、血管形成性疾病(angiogenic?disease)以及免疫病癥(Powis，G.；Workman?P.Signaling?Targets?For?The?Development?of?Cancer?Drugs。Anti-Cancer?Drug?Design(1994)，9：263-277；Merenmies，J.；Parada，L.F.；Henkemeyer，M。Receptor?Tyrosine?Kinase?Signaling?in?Vascular?Development。Cell?Growth?Differ(1997)8：3-10；Shawver，L.?K.；Lipsosn，K.E.；Fong，T.A.T.；McMahon，G.；Plowman，G.D.；Strawn，L.M。Receptor?Tyrosine?Kinases?As?Targets?For?Inhibition?of?Angiogenesis。Drug?Discovery?Today(1997)2：50-63；將所有這些文獻(xiàn)在此引入作為參考)。

酪氨酸激酶在一些細(xì)胞功能的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著關(guān)鍵的作用，所述細(xì)胞功能包括細(xì)胞增殖、癌癥發(fā)生(carcinogenesis)、細(xì)胞凋亡以及細(xì)胞分化。這些酶的抑制劑用于治療或預(yù)防依賴于這些酶的增殖性疾病。強有力的流行病學(xué)證據(jù)表明，導(dǎo)致構(gòu)成性絲裂信號傳導(dǎo)(constitutive?mitogenic?signaling)的受體蛋白酪氨酸激酶的過表達(dá)或活化是持續(xù)增長的多種人類惡性腫瘤中的一個重要因素。已經(jīng)涉及這些過程的酪氨酸激酶包括Abl、CDK’s、EGF、EMT、FGF、FAK、Flk-1/KDR、Flt-3、GSK-3、GSKβ-3、HER-2、IGF-1R、IR、Jak2、LCK、MET、PDGF、Src、Tie-2、TrkA、TrkB和VEGF。因此，一直需要研究可用于調(diào)節(jié)或抑制酪氨酸激酶的新穎的化合物。

還期望和優(yōu)選的是找到在下述類型中的一種或多種中具有有利且改進(jìn)特征的化合物，這些類型作為實例提供而不是意欲進(jìn)行限制，所述類型為：(a)藥代動力學(xué)性質(zhì)，包括口服生物利用度；(b)藥學(xué)性質(zhì)；(c)劑量需求；(d)降低血藥濃度峰谷(peak-to-trough)性質(zhì)的因素；(e)增加活性藥物在受體處的濃度的因素；(f)降低臨床藥物-藥物之間相互作用易患性的因素；(g)降低不良副作用的可能性的因素；和(h)改善制造成本或可行性的因素。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供式I化合物，包括其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和可藥用鹽，所述化合物用作酪氨酸激酶抑制劑。

本發(fā)明也提供藥物組合物，其包含可藥用載體和一種或多種本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用鹽。

本發(fā)明也提供用于治療與一種或多種酪氨酸激酶抑制劑相關(guān)的病癥的方法，該方法包括向需要這種治療的患者給藥治療有效量的式I化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用鹽，和任選地一種或多種其它抗癌藥物或治療。

本發(fā)明也提供使用本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用鹽治療癌癥的方法。

本發(fā)明也提供本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用鹽，其用于治療。

本發(fā)明也提供本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用鹽在制備用于治療增殖性疾病(proliferative?disease)如癌癥的藥物中的用途。

隨著公開內(nèi)容的繼續(xù)進(jìn)行，將以擴(kuò)展形式列出本發(fā)明的這些和其它特征。

具體實施方案

發(fā)明詳述

本發(fā)明提供式I化合物，采用所述化合物的藥物組合物和使用所述化合物的方法。

本發(fā)明的一個方面披露式I化合物或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，

其中：

X為含有2個或更多個雜原子的雜環(huán)基團(tuán)；

Y為COR⁵或CONHR⁵；

R¹為氫、烷基、取代的烷基、酰胺基團(tuán)、取代的酰胺基團(tuán)、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基；