[發明專利]外周作用阿片拮抗劑的口服給藥

無效

• 申請號: 200980116486.2
• 申請日: 2009-05-07
• 公開（公告）號: CN102014907A
• 公開（公告）日: 2011-04-13
• 發明（設計）人: 凱文·J·布羅德貝克;艾倫·R·庫格勒
• 申請（專利權）人: 尼克塔治療公司
• 主分類號: A61K31/485
• 分類號: A61K31/485;A61K31/765;A61P1/00;A61P25/04
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 陳桉

對相關申請的交叉參考

根據35U.S.C.§119(e)，本申請要求于2008年5月7日提交的美國臨時專利申請61/126,868的優先權，將其全部內容通過引用并入本申請。

技術領域

本發明涉及抑制阿片樣物質(opioids)的外周作用的方法，所述方法通過給予治療有效劑量的外周作用阿片拮抗劑(peripherally?acting?opioid?antagonists)。本發明涉及藥理學和醫學領域。

發明背景

外源性阿片樣物質通過它們對中樞神經系統內受體的作用，而有效地緩解疼痛；然而，阿片樣物質也對腸神經系統內受體起作用，因此擾亂了正常胃腸功能。參見Panchal?et?al.(2007)Int?J?Clin?Pract.61(7)：1181-1187和Thomas(2008)J?Pain?Symptom?Manage?35(1)：103-113。便秘是常見的且潛在地減弱伴與阿片樣物質使用相關的不良反應。取決于種群研究和所使用的定義，在服用阿片樣物質的15％至90％患者中發生便秘。參見Panchal?et?al.(2007)。阿片樣物質誘導的便秘(Opioid-induced?constipation，OIC)顯著地影響了患者的生活質量并增加了醫療保健的使用；患有OIC的患者訪問醫師的次數顯著多于沒有患有OIC的阿片樣物質治療的患者。參見Bell?et?al.(2007)J?Pain.8(4)：S75，Abstract?897and?Eldon?et?al.(2007)Poster?presented?at?the?Annual?Meeting?of?the?American?Academy?of?Pain?Management；Las?Vegas，Nevada，September?27-30，Poster?28。盡管便秘通常為阿片樣物質誘導的腸機能障礙(opioid-induced?bowel?dysfunction，OBD)的主要組成，服用阿片樣物質的患者可經歷一系列其它令人苦惱的胃腸作用，包括胃食管反流(gastroesophageal?reflux)、腹部絞痛(abdominal?cramping)和胃氣脹(bloating)。參見Panchal?et?al.(2007)。

納洛酮為用于逆轉阿片樣物質過量(諸如海洛因或者嗎啡過量)的作用的藥物，特別用于消除中樞神經系統和呼吸系統的危及生命的抑郁。納洛酮以各種商標上市，包括Narcan、Nalone和Narcanti。納洛酮不能用于治療阿片樣物質給藥的副作用，然而也不能消除阿片樣物質的鎮痛作用(analgesic?effct)。

甲基納曲酮(Wyeth?Pharmaceuticals?Inc.，Philadelphia?PA)和alvimopan為阿片拮抗劑，其具有受限于外周腸受體的活性。這兩種藥物均具有逆轉阿片樣物質誘導的腸梗阻而不逆轉鎮痛作用的能力。Alvimopan可口服給藥，但其不經胃粘膜吸收。甲基納曲酮是一種納曲酮的季銨化衍生物，其不能跨越血腦屏障以及作為選擇性外周阿片受體拮抗劑。

聚乙二醇-綴合的naloxol(PEG-naloxol)化合物為阿片拮抗劑納洛酮的化學衍生物，其也作為腸神經系統內的阿片受體的外周阿片拮抗劑(參見美國專利申請公開文本2005/0136031和2006/0105046以及PCT專利申請公開文本WO?2007/124114和WO?2008/057579，其各自通過引用并入本申請)。如在動物模型中已證明的，PEG化作用(其被描述為通過一個或者多個PEG部分綴合對化合物進行化學衍生)，相對于未經衍生的化合物，阻礙了經衍生的化合物滲入，穿越血腦屏障。參見上述的Eldon?et?al.(2007)。在臨床前研究中，PEG-naloxol改善了胃腸通過時間而同時保持嗎啡誘導的便秘的嚙齒動物模型中的中樞鎮痛。Id.在原理證明(proof-of-principle)1期測試中，如經瞳孔測量法測量的，單一口服劑量的外周作用阿片拮抗劑拮抗了胃腸通過時間的嗎啡誘導的延遲，但保持了中樞阿片樣物質作用。參見Neumann?et?al.(2007)Poster?presented?at?the?Annual?Meeting?of?the?American?Academy?of?Pain?Management；Las?Vegas，Nevada，September?27-30，Poster?27。