[發(fā)明專利]制備1，3，4-取代的吡唑化合物的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200980116288.6
• 申請日: 2009-05-04
• 公開（公告）號: CN102015654A
• 公開（公告）日: 2011-04-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: B·沃爾夫;V·邁瓦爾德;M·凱爾;C·科拉迪恩;M·拉克;T·齊克;M·祖科普
• 申請（專利權(quán)）人: 巴斯夫歐洲公司
• 主分類號: C07D231/14
• 分類號: C07D231/14
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 劉金輝;林柏楠

本發(fā)明涉及一種制備式I的1，3，4-取代的吡唑化合物的方法：

其中

X為CX¹X²X³基團(tuán)，其中

X¹、X²和X³各自獨(dú)立地為氫、氟或氯，其中X¹還可以為C₁-C₆烷基或C₁-C₄鹵代烷基且其中基團(tuán)X¹、X²中至少一個不為氫，

R¹為C₁-C₄烷基或環(huán)丙基，和

R²為CN或CO₂R^2a基團(tuán)，其中

R^2a為C₅-C₆環(huán)烷基、任選取代的苯基或可以任選被C₁-C₄烷氧基、苯基或C₃-C₆環(huán)烷基取代的C₁-C₆烷基。

通式I的吡唑類是用于許多藥物活性成分和作物保護(hù)活性成分的重要原料，尤其是用于1，3-取代的吡唑-4-基羧酰苯胺的重要原料，例如如US?5,498,624、EP?545099A1、EP?589301A1、WO?92/12970、WO?03/066610、WO?2006/024389、WO?2007/003603、WO?2007/006806所述。

式I的1，3，4-取代的吡唑化合物通常通過用取代的肼化合物環(huán)化合適的1，3-二官能化合物或通過使1，3-二官能化合物與肼反應(yīng)，然后烷基化以在氮(1位)上引入取代基而制備。該程序中的主要缺點(diǎn)是用取代的肼化合物環(huán)化1，3-二官能化合物缺乏區(qū)域選擇性并且還缺乏吡唑類的N-烷基化的區(qū)域選擇性，因而在這兩種情況下不僅形成所需式I的1，3，4-取代的吡唑化合物(1，3-異構(gòu)體)，而且形成式I′的1，4，5-取代的異構(gòu)體(1，5-異構(gòu)體)。

不考慮缺乏選擇性導(dǎo)致收率損失這一事實(shí)，式I的1，3-異構(gòu)體和式I′的1，5-異構(gòu)體通常僅能困難地分離。為了實(shí)現(xiàn)可接受的選擇性，因此必須在低溫下進(jìn)行反應(yīng)，這顯著提高了設(shè)備復(fù)雜性。此外，區(qū)域選擇性在冷條件下也并不完全令人滿意。

US?5,498,624和其他文獻(xiàn)描述了一種制備(3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基)羧酸酯的方法，其中用甲基肼環(huán)化α-乙氧基亞甲基-4，4-二氟-3-氧代丁酸酯而得到吡唑化合物。WO?92/12970公開了一種類似方法，其中依次使4，4-二氟-3-氧代丁酸酯與原甲酸三乙酯和甲基肼反應(yīng)，形成作為中間體的乙氧基亞甲基-4，4-二氟-3-氧代丁酸酯。所需異構(gòu)體的選擇性并不令人滿意。

WO?2003/051820和WO?2005/042468描述了用烷基肼環(huán)化2-鹵代酰基-3-氨基丙烯酸酯而得到1-烷基-3-鹵代烷基吡唑-4-羧酸酯。所需異構(gòu)體的選擇性并不令人滿意。

WO?2008/022777描述了一種制備1-取代的3-(二鹵代甲基)吡唑-4-羧酸酯的方法，其中使可以通過使α-(鹵代甲基)二氟甲基胺與丙烯酸酯在路易斯酸存在下反應(yīng)而得到的插烯屬(vinylogous)脒鹽與取代的肼反應(yīng)。所需異構(gòu)體的選擇性并不令人滿意。

因此，本發(fā)明的目的是提供一種制備開頭所述式I的1，3，4-取代的吡唑化合物的方法，其以高收率和良好選擇性提供所需式I的1，3-異構(gòu)體。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)驚人的是當(dāng)首先使合適的下述式II的1，3-二官能化合物與下述式III的腙反應(yīng)并在水存在下用酸處理所形成的中間體時，可以以簡單方式制備開頭所定義的式I的1，3，4-取代的吡唑化合物，其中所需1，3-異構(gòu)體的收率高且區(qū)域選擇性高。

因此，本發(fā)明涉及一種制備開頭所定義的式I的1，3-取代的吡唑化合物的方法，該方法包括下列步驟：

i)使式II化合物與式III的腙反應(yīng)：

其中式II中的變量X和R²各自如對式I所定義，

Y為氧、基團(tuán)NR^y1或基團(tuán)[NR^y2R^y3]⁺Z^-，其中