[發明專利]用于治療子宮內膜異位癥、子宮肌瘤、痛經、乳腺癌的孕酮拮抗劑，例如CDB-4124

無效

• 申請號: 200980114978.8
• 申請日: 2009-04-27
• 公開（公告）號: CN102014923A
• 公開（公告）日: 2011-04-13
• 發明（設計）人: J·S·波多爾斯基
• 申請（專利權）人: 利普生物藥劑公司
• 主分類號: A61K31/56
• 分類號: A61K31/56;A61P15/00;A61P15/04;A61P35/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 關立新;劉健

交叉參考相關申請

本申請享有于2008年4月28日提交之美國臨時申請61/048,472號的利益，且隨附該臨時申請的相關內容供參考。

技術領域

本發明與治療雌激素依賴癥的組合物和方法有關。尤其是，本發明與包含一種或幾種孕激素拮抗劑的組合物有關，而該等拮抗劑可抑制子宮內膜增殖。

背景技術

雌激素是對多個生理過程至關重要的一組激素，而該等生理過程包括子宮和乳房發育、骨密度的維持以及通過改善血脂狀況來保護心血管。雌激素的作用是通過與細胞核內的雌激素受體結合來介導的。根據經典模型，細胞核內未被占據的雌激素受體在與雌激素結合后，即能夠與雌激素應答基因啟動子上的DNA序列產生相互作用。結合在DNA上的雌激素受體可正或負調節該等基因的轉錄。

已知，雌激素可使乳房和子宮組織快速增殖。例如，人們已經證實，對更年期女性施用無拮抗的雌激素可導致子宮內膜增殖和子宮內膜癌。與此相反，孕激素可顯著對抗雌激素依賴的子宮內膜增殖和癌癥發生。因此，為對抗無拮抗雌激素的作用，孕激素通常被指定為激素替代療法(HRT)的一部分。然而，婦女健康倡議(Women’s?HealthInitiative)近期的一項大型臨床研究表明，結合雌激素和醋酸甲羥孕激素聯用可增加心血管疾病、中風、肺栓塞和乳腺癌的患病風險。此外，對獼猴進行手術絕經的實驗數據表明，雌激素和孕激素聯用方案使乳房增殖和增生的程度高于單獨使用雌激素的方案。同時服用孕激素還可引起突破性出血，從而進一步限制其作為阻止雌激素快速增殖作用的試劑的適用性。

許多可影響雌激素受體雌激素依賴活性的化合物的工藝技術已為人所知。根據多種因素，該等化合物可完全起到雌激素的作用(即模擬雌激素)、完全抑制雌激素(即阻礙雌激素的作用)或介于兩種作用之間。這種可表現出雌激素和抗雌激素混合特性的化合物稱為選擇性雌激素受體調節劑(SERM)。SERM以組織特異性的方式發揮其雌激素或抗雌激素作用。這種組織特異性的機制尚不明確，但可能涉及(尤其是)輔阻遏物和輔活化子蛋白的補充，而該等帶白的相對表達水平可隨組織類型和雌激素受體異構體α和β的組織特異性表達的不同而發生變動。雌激素受體α是一種激活子，而雌激素受體β則可通過與雌激素受體α形成異源二聚體來抑制其活性。

SERM的雙重活性可為女性帶來多種潛在的好處。SERM的雌激素特性可用于治療或預防因雌激素缺乏而引起的疾病(如骨質疏松)，同時還可將雌激素的某些不良作用降至最低。相反地，SERM的抗雌激素特性可用于預防或治療乳腺癌等疾病，而此時，雌激素活性則為不良作用。然而，子宮內膜增殖與SERM療法有關，因而限制了其使用。

例如，已證明，SERM他莫昔芬(tamoxifen)可在乳房中起到抗雌激素的作用，即抑制雌激素的增殖作用，而且隨后還發現，該藥物可用于治療某些類型的乳腺癌。另外，他莫昔芬對骨骼和子宮表現出雌激素作用，并與子宮內膜增殖和子宮內膜癌發病率增加有關，這就限制了其作為抗雌激素的可用性。

一項對靈長類動物開展的初步研究似乎表明，抗孕激素可對子宮內膜起到抗增殖的作用。但讓人憂慮的是，長期采用抗孕激素進行治療可能會因無拮抗雌激素的作用而導致子宮內膜增殖。多項研究已經表明，長期服用抗孕激素的女性子宮內膜增殖加劇，而且隨著服藥時間的延長，病情不斷惡化。

另外，近期對成年女性開展的多項調查顯示，用抗孕激素治療女性子宮內膜組織異常似乎可增加，尤其是突破性出血的風險。上述研究結果勸阻人們不可長期服用抗孕激素。

但仍有必要制定一個適于長期服用抗孕激素的治療方案，既可抑制雌激素對機體的增殖作用，保持雌激素對機體的有益作用，又可降低或消除長期服藥的副作用。

發明概要

本發明與服用組合物(含一種孕激素受體拮抗劑)的方法有關。孕激素拮抗劑可以是一種純抗孕激素或一種選擇性孕激素受體調節劑(SPRM)。在某優選實施例中，孕激素拮抗劑的糖皮質激素受體親和力較低。在另一個優選實施例中，女性服用孕激素拮抗劑并未充分降低其雌激素的水平。最為優選的是，該孕激素拮抗劑為CDB-4124。

根據本發明，從月經周期的某一時間點開始服用組合物，可使婦女在該周期結束時月經來潮。相應地，最好是從月經周期第14天或該日之后開始服用組合物。例如，可從月經周期第14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25天或該等日期之后開始服用組合物。