[發明專利]納美芬前藥

無效

• 申請號: 200980114293.3
• 申請日: 2009-04-23
• 公開（公告）號: CN102066381A
• 公開（公告）日: 2011-05-18
• 發明（設計）人: M·J·M·A·吉勞姆;T·加肯斯
• 申請（專利權）人: 詹森藥業有限公司
• 主分類號: C07D489/08
• 分類號: C07D489/08;A61K31/485;A61P25/30
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 周齊宏;林毅斌

本發明涉及式(I)的納美芬的酯前藥，包括這些化合物的藥物組合物，制備這些化合物的化學方法和它們在治療物質濫用障礙如酒精濫用和酒精依賴和脈沖控制障礙如病理性投機和購物上癮中的用途。

納美芬是鴉片樣物質受體拮抗體，其已經可利用數年，作為注射用于逆轉鴉片樣物質作用和用于鴉片樣物質過度使用。納美芬還描述于文獻中用于治療物質濫用障礙如酒精依賴和濫用，和脈沖控制障礙如病理性投機和購物上癮。它具有IUPAC名稱17-環丙基甲基-4，5α-環氧-6-亞甲基嗎啡喃(morphinan)-3，14-二醇并且具有以下結構：

Arch.Gen.Psychiatry，56，719-724(1999)公開了對于酒精依賴的雙盲的、安慰劑-對照的研究，其中志愿者口服給予20或80mg每日劑量的納美芬達12周來評估安全和效力。

Alcoholism：Clinical?and?Experimental?Research，31，1179-1187(2007)描述了酗酒者的多位置、隨機化雙盲研究，所述酗酒者被教導當它們認為喝酒迫在眉睫時口服10至40mg的納美芬。該研究的結論是納美芬似乎在降低酗酒方面是有效且安全的。

EP-0,250,796公開了許多3-羥基嗎啡喃的脂族、芳族、碳酸酯、氨基甲酸酯和磺酸酯前藥，其缺乏苦味并且因此適用于口服如口腔(buccal)、鼻用或舌下給藥。

WO-03/070191公開了包括鴉片樣物質的用于治療或預防疼痛的抗干擾經皮輸送裝置。所公開的輸送裝置還包括當濫用者干擾該設備以便企圖從輸送裝置中提取鴉片樣物質時釋放的酰基鴉片樣物質拮抗劑。鴉片樣物質拮抗劑由此削弱或抑制鴉片樣物質的精神愉快的作用。

不幸地，納美芬的商品化使用的制劑僅僅在有限的時間間隔期間獲得治療有效的血漿水平。長效的納美芬劑型在治療中將是有用的并且將提高患者的配合性，這在治療物質濫用障礙和脈沖控制障礙中是非常重要的。

現在已經發現式(I)的納美芬前藥化合物在長時間期間內提供了納美芬的治療相關的血漿水平。當式(I)的化合物肌內給予時，它們可以在數周直至數月的期間內提供納美芬的治療相關的血漿水平。同樣，當式(I)的化合物口服給予時，它們可以在數天的期間內提供納美芬的治療相關的血漿水平。

本發明涉及式(I)的化合物

包括其任何立體化學異構形式，其中

R₁是C_6-16烷基或C_8-12烷基氨基；

或其藥學上可接受的酸加成鹽，或其溶劑化物。

如用于上述定義中的：

C_8-12烷基定義了具有8至12個碳原子的直和支鏈飽和烴基團，例如辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基等等；-C_6-16烷基定義了具有6至16個碳原子的直和支鏈飽和烴基團，例如己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，和十六烷基等等；

-C_13-16烷基定義了具有13至16個碳原子的直和支鏈飽和烴基團，例如十三烷基，十四烷基，十五烷基，和十六烷基等等。

如以上使用的術語“立體化學異構形式”定義了式(I)的化合物可以具有的全部可能的異構形式。除非另作說明或標明，化合物的化學命名表示全部可能的立體化學異構形式的混合物，所述混合物包含了基本分子結構的全部非對映體和對映體。更特別地，立體異構(stereogenic)中心可以具有R-或S-構型。立體化學異構形式的式(I)的化合物明顯地意圖包含在本發明范圍內。

式(I)的化合物和用于其制備的中間體的絕對立體化學構型可以由本領域技術人員使用眾所周知的方法如X射線衍射容易地測定。

如在上文提及的藥用可接受的酸加成鹽意圖包括式(I)的化合物能夠形成的治療活性無毒性的酸加成鹽形式。這些藥用可接受的酸加成鹽能夠便利地通過用這樣的合適的酸處理堿形式來獲得。適當的酸包括，例如，無機酸如氫鹵酸，例如氫氯酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和類似的酸；或有機酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環拉酸、水楊酸、對氨基水楊酸、撲酸和類似的酸。

相反地，通過用合適的堿處理，所述鹽形式可以被轉化為游離堿形式。