[發明專利]穩定化的1,25-二羥基維生素D2和其制備方法

有效

• 申請號: 200980112429.7
• 申請日: 2009-03-12
• 公開（公告）號: CN101998949A
• 公開（公告）日: 2011-03-30
• 發明（設計）人: 烏達·薩哈
• 申請（專利權）人: 賽特克羅公司
• 主分類號: C07C401/00
• 分類號: C07C401/00;A61K31/592
• 代理公司: 北京德琦知識產權代理有限公司 11018
• 代理人: 陳萬青;王珍仙

相關申請的交叉引用

本申請主張在2008年3月12日提交的美國臨時專利申請第61/036,021號根據35U.S.C.§119(e)的權益。

技術領域

本公開總體涉及純化形式的活性維生素D激素。更具體地，本公開涉及特別適于藥物制劑的穩定化的1，25-二羥基維生素D₂。

背景技術

在1-α位具有羥基的維生素D化合物通常被認為是活化的維生素D化合物，它們的強力活性使得它們在近些年廣受關注。然而，也已知這些活化的維生素D化合物在化學上是不穩定的，特別是在暴露于光和氧時，且在較高溫度下儲存穩定性差。將活化的維生素D化合物調配到藥物制劑中會加劇這些穩定性問題。

美國專利第6,903,083(2005年6月7日)報道了通過由甲酸甲酯重結晶來純化24-羥基維生素D₂和順式-1α-羥基維生素D₂，以及其穩定性測試結果。

發明內容

本公開一方面提供了驚人地穩定的1，25-二羥基維生素D₂，其特征在于不含甲酸甲酯，優選完全不含甲酸甲酯。

本公開的另一方面提供了一種用于結晶1，25-二羥基維生素D₂的有效方法，從而以相對高產率制備穩定化的1，25-二羥基維生素D₂，所述方法包括由丙酮/水混合物結晶。

對于本文所述的組合物和方法，優選的特征，如組分、其組成范圍、功能性質、替代物、條件和步驟可選自本文提供的各種實例。

從以下詳細說明并結合附圖其它方面和優點將對本領域普通技術人員是顯而易見的。盡管組合物和方法允許有各種形式的實施方式，但是應理解以下說明包括具體實施方式，應理解本公開是說明性的，且不意在將本發明限制為本文所述的具體實施方式。

附圖說明

為了進一步幫助理解本發明，附上兩個附圖。

圖1和圖2描述了與含甲酸甲酯的1，25-二羥基維生素D₂相比，本文公開的穩定化的1，25-二羥基維生素D₂的加速的穩定性測試。

具體實施方式

穩定化的1，25-二羥基維生素D₂的特征為不含甲酸甲酯且具有高純度水平(如至少97％)。用于制備1，25-二羥基維生素D₂的方法可包括從丙酮/水混合物中結晶。

除非另有說明，穩定化的1，25-二羥基維生素D₂和結晶方法意在涵蓋包括其它下文所述的可選要素、特征和步驟(包括附圖中所示的那些)中一種或多種的任意組合的實施方式。

穩定化的1，25-二羥基維生素D₂為結晶的、存儲穩定的，且特別適用于現代治療制劑。研究已經表明根據本發明的穩定化的1，25-二羥基維生素D₂是驚人地穩定的。特別地，其特征在于熱激(heat?challenge)時和長存儲期間分解速率降低。當制成藥物劑型形式如軟明膠膠囊時，根據本文的穩定化的1，25-二羥基維生素D₂將顯示出優異的、意想不到的存儲穩定性。

以高效液相色譜(HPLC)曲線(AUC)下的總面積計，穩定化的1，25-二羥基維生素D₂具有等于或大于97％(即至少97％)的純度，優選至少98％的純度或至少98.5％的純度。所述穩定化的1，25-二羥基維生素D₂也不含甲酸甲酯。穩定化的1，25-二羥基維生素D₂物質可選地具有低濃度的1，25-二羥基前維生素D₂(如，優選不大于2.5％，不大于1％，或不大于0.5％)。

現有技術中教導甲酸甲酯是適用于1，25-二羥基維生素D₂和許多其它活性維生素D化合物的結晶溶劑。現已發現殘留的甲酸甲酯對1，25-二羥基維生素D₂和其前維生素的穩定性有不利影響，隨時間推移導致顯著劣化，即使在極低的殘留甲酸甲酯濃度下并在受控的存儲條件下(如-20℃和惰性氣氛)也是如此。不希望受限于任何具體理論，但相信在甚至是極少量水存在下，甲酸甲酯也水解(如在高溫下或隨時間推移)產生甲酸和甲醇。此外，不希望受限于任何具體理論，但相信甲酸促進1，25-二羥基維生素D₂副產物的形成，這可能是通過25-羥基的質子化并隨后脫水引起共軛二烯的形成。