[發明專利]生理活性物質的高分子量偶聯物

無效

• 申請號: 200980110087.5
• 申請日: 2009-03-17
• 公開（公告）號: CN101977631A
• 公開（公告）日: 2011-02-16
• 發明（設計）人: 北川正行;瀬野千惠子
• 申請（專利權）人: 日本化藥株式會社
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/352;A61K31/405;A61K31/407;A61K31/704;A61K38/00;A61P29/00;A61P35/00;C08G69/44;C08G69/48
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 郭輝;崔佳佳

技術領域

本發明涉及一種生理活性物質的高分子量偶聯物，其中具有羧基的生理活性物質的殘基或具有氨基的生理活性物質的殘基通過特定的接頭與具有聚乙二醇部分和具有兩個或多個羧酸基團的聚合物部分的嵌段共聚物的羧基結合，本發明還涉及其用途和制備方法。

背景技術

對通過將生理活性物質，如抗癌劑或抗炎劑，特別是低水溶性的生理活性物質與高分子量運載體結合獲得的高分子量偶聯物已進行了廣泛研究，因為所述高分子量偶聯物可以改善生理活性物質本身的體內藥代動力學、水溶性等，所以預期其可以改善所述物質作為藥物的功效。具體的親水聚合物和疏水聚合物結合的嵌段共聚物的特征在于，即使攜帶的生理活性物質的量增加，也能夠通過形成具有作為內殼攜帶生理活性物質的疏水聚合物和覆蓋表面的親水聚合物的膠束來保持整個聚合物的水溶性。

專利文獻1描述了一種化合物，其中藥物與聚乙二醇和聚天冬氨酸的嵌段共聚物結合，所述嵌段共聚物形成膠束，具有水溶性。專利文獻2描述了喜樹堿的高分子量衍生物，其中聚乙二醇和聚谷氨酸的嵌段共聚物的側鏈羧基與喜樹堿的酚羥基相結合。

專利文獻3描述了一種化合物，其中藥物通過特定的接頭與聚乙二醇結合，引起芐基消除反應。專利文獻4描述了一種化合物，其中藥物通過特定的接頭與支鏈氨基酸如天冬氨酸結合，所述氨基酸與聚乙二醇結合，引起芐基消除反應。

專利文獻1：日本專利號2694923

專利文獻2：WO?2004/39869

專利文獻3：日本專利申請延遲公開(特公平)號2002-508400。

專利文獻4：日本專利申請延遲公開(特公平)號2004-532289。

發明內容

發明所要解決的問題

在專利文獻1描述的多柔比星偶聯物的情況中，嵌段共聚物和多柔比星直接通過酰胺鍵相結合。然而，酰胺鍵是化學穩定的結合模式，因此該偶聯物的功效是可疑的，因為藥物的體內水解釋放很低。事實上，作為本發明說明書實施例中的比較例，在多柔比星直接與嵌段共聚物結合時對抗腫瘤效果進行了測定，發現抗腫瘤活性幾乎不可辨別。

在專利文獻2描述的喜樹堿的高分子量衍生物中，通過選擇具有表現出比普通酚羥基更高的水解反應性的酚羥基的藥物，并與聚谷氨酸的羧酸基團形成酚羥基的酯，結合的藥物得到持續釋放。然而，這種方法不能應用于具有氨基或羧基的藥物。

為了從專利文獻3描述的高分子量偶聯物中釋放藥物，需要將聚乙二醇和接頭之間的鍵通過體內水解酶降解。然而，已知這樣的體內水解酶不僅在物種之間而且在同一物種的個體之間存在顯著差異，因此人們擔心，在與藥物的鍵的斷裂取決于水解酶時，從偶聯物釋放藥物的效果在個體之間會有顯著不同。

專利文獻4描述的高分子量偶聯物包括作為嵌段共聚物一部分的天冬氨酸，且接頭與天冬氨酸結合。然而，需要通過專利文獻3中的體內水解酶對高分子量偶聯物中天冬氨酸和接頭之間的鍵進行水解，因此人們擔心，藥物釋放在物種之間以及個體之間可能會有不同。專利文獻4描述的高分子量偶聯物不形成膠束，如果偶聯物上攜帶的藥物量增加，則水溶性可能無法保持。

解決問題的方法

由于對上述問題的解決方法進行了透徹和廣泛的研究，發明人發現一種化合物，其中具有羧基的生理活性物質的殘基或具有氨基的生理活性物質的殘基通過特定的接頭與具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分的嵌段共聚物的側鏈羧基結合，以引起芐基消除反應，可以在生理條件下不依賴水解酶釋放生理活性物質。該發現使本發明得以完成。在所述化合物中，聚天冬氨酸或聚谷氨酸在生理條件下可能形成5元或6元環狀亞胺結構，由此可以切割酯鍵，再進行芐基消除反應，以釋放生理活性物質。

具體來說，本發明涉及下列(1)至(24)項：

(1)一種生理活性物質的高分子量偶聯物，包含一種結構，其中具有聚乙二醇部分和聚天冬氨酸部分或聚谷氨酸部分的嵌段共聚物的側鏈羧基與由通式(I)表示的取代基結合：

-Ar-CR¹⁵R¹⁶-O-C(＝O)-A????????(I)

其中Ar表示任選具有取代基的芳族烴基或任選具有取代基的芳族雜環基；R¹⁵和R¹⁶獨立地表示氫原子或任選具有取代基的C1-C6烷基A表示具有羧基的生理活性物質的殘基或具有氨基的生理活性物質的殘基。

(2)以上(1)所述的生理活性物質的高分子量偶聯物，其中具有氨基的生理活性物質通過氨基進行結合。